Доклиническое исследование комплекса Mn(II) c глюкаровой кислотой как онкотропного парамагнитного контрастного препарата для МР-томографической визуализации злокачественных новообразований

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Цель: Поскольку в настоящее время селективные препараты для парамагнитного контрастного усиления (ПМКУ) при МРТ в онкологической клинике отсутствуют как таковые, мы попытались получить селективно-онкотропное парамагнитное контрастное средство (ПМКС) – соединение марганца Mn(II) c глюкаровой кислотой, которое ранее применялась в комплексе с 99mTc для ОФЭКТ рака молочной железы (РМЖ), и оценить на материале исследований у животных возможность использования Mn(II)-глюкарата (Глюкароманг) как онкотропного ПМКС при РМЖ.

Материал и методы: Cинтез глюкаровой кислоты осуществлялся по модифицированной методике окислением D-глюкозы сильной азотной кислотой. Раствор D-глюкаровой кислоты использовался для получения глюкарата марганца путем соединения с оксидом или карбонатом марганца при избытке глюкарата в растворе, поскольку один атом марганца формирует комплекс с двумя молекулами глюкаровой кислоты.

Инъекционный раствор полученного Mn(II)-глюкарата доводился до pH=6,4–7,2 и стерилизовался путем микрофильтрации через фильтры Millipore с размером пор 0,22 мкм. Показатели токсичности LD10, LD50, LD90 (мл/кг) определяли на лабораторных белых мышах. МРТ-исследование in vivo опухолевого накопления Mn(II)-глюкарата проводили у ветеринарных пациентов – кошках (n = 9) с выявленным раком молочной железы, которым МРТ тела выполнялось для уточнения диагноза и оценки распространенности РМЖ, и 4 кошках с злокачественными опухолями области шеи и подчелюстной области (слюнных желез). Сканирование выполнялось на аппаратах Toshiba Titan Vantage (Canon Medical) и Magnetom Open (Siemens Medical), с последующей обработкой ПО Radiant (https://www.radiantviewer.com).

Результаты: В инъекционном растворе Mn(II)-глюкарата 0,5 М свободный марганец отсутствовал в обнаружимых количествах, избыток глюкаровой кислоты (обладает антинеопролиферативным действием) составлял до 2–2,5 %. Осмоляльность 1550±39 мОсмоль/(кг H2O), вязкость 2,85±0,15 мПа·с при 37 ºС. При хранении в течение 6 мес высвобождения марганца из комплекса не отмечалось. Константа термодинамической устойчивости составила 17,6–17,9. Для инъекционного препарата «Mn(II)-глюкарат, 0,5М, водный р-р», показатели летальности при однократном введении у мышей составили соответственно: LD10=6,8 ± 5,0 мл/кг, LD50=15,1 ± 4,7 мл/кг, LD90=37,5 ± 23,8 мл/кг.

При введении Mn(II)-глюкарата как лабораторным мышам, так и кошкам с РМЖ не отмечалось достоверных изменений картины крови и каких либо побочных эффектов. Препарат высокоинтенсивно аккумулировался в первичной опухоли и метастазах. Индекс усиления составил для Т1-ВИ 1,78 ± 0,082 (p < 0,02) для первичной опухоли и 1,49 ± 0,09 (p < 0,05) – для лимфогенных метастазов.

Заключение: Mn(II)-глюкарат представляет собой оригинальное парамагнитное контрастное средство с высокой устойчивостью, нетоксичное, обеспечивающее in vivo интенсивную МРТ-визуализацию опухолевых структур, в частности при раке молочной железы.

Об авторах

В. Ю. Усов

Национальный медицинский исследовательский центр НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Новосибирск

М. Л. Белянин

Национальный исследовательский Томский политехнический университет

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Томск

А. И. Безлепкин

ООО Ветеринарная клиника "Алдан-Вет"

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Томск

О. Ю. Бородин

Томский областной онкологический диспансер

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Томск

С. М. Минин

Национальный медицинский исследовательский центр НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Новосибирск

Е. Кобелев

Национальный медицинский исследовательский центр НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Новосибирск

Ю. Б. Лишманов

Национальный исследовательский Томский политехнический университет

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Томск

А. М. Чернявский

Национальный медицинский исследовательский центр НМИЦ им. ак. Е.Н. Мешалкина

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Новосибирск

Н. Л. Шимановский

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Москва

Список литературы

  1. Тулупов А.А., Коростышевская А.М., Савелов А.А., Станкевич Ю.А., Богомякова О.Б., Василькив Л.М., Петровский Е.Д., Журавлева К.В., Сагдеев Р.З. Магнитный резонанс в оценке циркуляции и массопереноса у человека // Известия Академии наук. Серия химическая. 2021. №12. С. 2266-2277. EDN FGDYRD.
  2. Кармазановский Г.Г., Шимановский Н.Л. Контрастные средства для лучевой диагностики: Руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. 672 с. ISBN 978-5-9704-6604-9. https://doi.org/10.33029/9704-6604-9-CARD2-2022-1-672. EDN JRSNYO.
  3. Шимановский Н.Л. Оценка морфологических изменений и функции гепатобилиарной системы с помощью гадоксетовой кислоты (Примовиста) // Анналы хирургической гепатологии. 2014. №19(2). С. 42-48. EDN SFGUVJ.
  4. Соседова Л.М., Титов Е.А., Новиков М.А., Вокина В.А., Рукавишников В.С. Оценка токсических эффектов магнитоконтрастирующего диагностического гадолиний-содержащего нанокомпозита // Гигиена и санитария. 2019. №98(10). С. 1161-1165. https://doi.org/10.18821/0016-9900-2019-98-10-1161-1165. EDN SUZSNS
  5. Скальный А.В. Оценка и коррекция элементного статуса населения – перспективное направление отечественного здравоохранения и экологического мониторинга // Микроэлементы в медицине. 2018. №19(1). С. 5-13. https://doi.org/10.19112/2413-6174-2018-19-1-5-13. EDN XODDRR.
  6. Усов В.Ю., Белянин М.Л., Кодина Г.Е., Афанасьев С.А., Безлепкин А.И., Гуляев В.М., Шимановский Н.Л. МР-томография миокарда с парамагнитным контрастным усилением Mn-метоксиизобутилизонитрилом (Mn-МИБИ) в эксперименте // Медицинская визуализация. 2016. №20(1). С. 31-38. EDN VWOIHH.
  7. Белянин М.Л., Бородин О.Ю., Новожеева Т.П., Подъяблонский А.С., Белоусов М.В., Субботина О.А., Усов В.Ю., Шимановский Н.Л. Исследование накопления нового гепатотропного парамагнитного контрастного препарата – комплекса Mn(II) с 2- (2-карбоксиметил- (4-гексадецилоксифенилкарбамоилметил)-аминоэтил)-аминоэтил- (4-гексадецилоксифенилкарбамоилметил)-аминоуксусной кислотой (Mn-ДТПА-ГДОФ) печенью и другими тканями in vivo при различных экспериментальных моделях повреждения печени у крыс // Химико-фармацевтический журнал. 2024. №58(1). С. 7-34. doi: 10.30906/0023-1134-2024-58-1-27-34. EDN NPBGCP
  8. Усов В.Ю., Филимонов В.Д., Белянин М.Л., Безлепкин А.И., Лучич М.А., Коваленко А.Ю., Роговская Ю.В., Шимановский Н.Л. Получение, квантово-химический анализ и доклиническая in vivo оценка МРТ-визуализирующих свойств парамагнитного комплекса марганца с 2,3-димеркаптоянтарной кислотой (сукциманга) // Медицинская визуализация. 2019. №23(3). С. 133-143. https://doi.org/10.24835/1607-0763-2019-3-133-143. EDN QIQKZD.
  9. Santra A, Kumar R, Sharma P. Use of 99m-Technetium-Glucoheptonate as a Tracer for Brain Tumor Imaging: an Overview of its Strengths and Pitfalls // Indian J Nucl Med. 2015. No. 30(1). P. 1-8. https://doi.org/10.4103/0972-3919.147525.
  10. Методы химии углеводов / Пер. с англ. / Под ред. Н.К.Кочеткова. М.: Мир, 1967. 221 c.
  11. Жданов Ю.А., Дорофеенко Г.Н., Корольченко Г.А., Богданова Г.В. Практикум по химии углеводов. М.: Росвузиздат, 1963. 276 с.
  12. Коренман И.М. Фотометрический анализ. Методы определения органических соединений. М.: Химия, 1975. С. 173, 180.
  13. Petkov CI, Flecknell P, Murphy K, Basso MA, Mitchell AS, Hartig R, Thompson-Iritani S. Unified Ethical Principles and an Animal Research ‘Helsinki’ Declaration as Foundations for International Collaboration // Curr Res Neurobiol. 2022. No. 3. P. 100060. https://doi.org/ 10.1016/j.crneur.2022.100060.
  14. Патент № 2328294 C1. Российская Федерация. МПК A61K 33/04, A61K 31/07, A61K 31/191. Средство для профилактики рака. № 2006140723/15; заявл. 20.11.2006; опубл. 10.07.2008 / В.Г.Беспалов, В.А.Александров, Л.В.Миронова, А.С.Петров; заявитель: ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Росздрава. EDN MVBTDI.
  15. Alcantara D, Leal MP, García-Bocanegra I, García-Martín ML. Molecular Imaging of Breast Cancer: Present and Future Directions // Front Chem. 2014. No. 2. P.112. https://doi.org/ 10.3389/fchem.2014.00112.
  16. Усов В.Ю., Белянин М.Л., Коваленко А.Ю., Безлепкин А.И., Филимонов В.Д., Шимановский Н.Л. Исследование комплекса Mn(II) c димеркаптоянтарной кислотой как парамагнитного вещества для контрастного усиления при МР-томографии злокачественных фиброзно-эпителиальных опухолей в эксперименте // Российский электронный журнал лучевой диагностики. 2017. №7(4). С. 108-116. https://doi.org/10.21569/2222-7415-2017-7-4-108-116
  17. Усов В.Ю., Белянин М.Л., Филимонов В.Д., Данилец М.Г., Мильто И.В., Веснина Ж.В., Зоркальцев М.А., Лучич М.А., Шимановский Н.Л. Теоретическое обоснование и экспериментальное исследование комплекса Mn(II) с гексаметолпропиленаминоксимом в качестве парамагнитного контрастного препарата для визуализации злокачественных новообразований // Лучевая диагностика и терапия. 2019. №2(10). С. 42-49.
  18. Усов В.Ю., Белянин М.Л., Бородин О.Ю. Получение и оценка визуализационных возможностей нового отечественного онкототропного препарата Mn-глюкарата при раке молочной железы // Конгресс российского общества рентгенологов и радиологов: Сборник тезисов, Москва, 08–10 ноября 2022 г. СПб.: Санкт-Петербургская общественная организация «Человек и его здоровье», 2022. С. 222-223. EDN ZLBBOI
  19. Willerson JT. Detection of Acute Myocardial Infarcts by Infarct-Avid Imaging // J Nucl Med. 1991. No. 32(2). P. 269-71.
  20. Liu Z, Barrett HH, Stevenson GD, Kastis GA, Bettan M, Furenlid LR, Wilson DW, Pak KY. High-Resolution Imaging with (99m)Tc-Glucarate for Assessing Myocardial Injury in Rat Heart Models Exposed to Different Durations of Ischemia with Reperfusion // J Nucl Med. 2004. No. 45(7). P. 1251-1259.
  21. Waxman AD, Tanacescu D, Siemsen JK, Wolfstein RS. Technetium-99m-Glucoheptonate as a Brain-Scanning Agent: Critical Comparison with Pertechnetate // J Nucl Med. 1976. No. 17. P. 345–348.
  22. Houson H, Mdzinarishvili A, Gali H, Sidorov E, Awasthi V. PET Detection of Cerebral Necrosis Using an Infarct-Avid Agent 2-Deoxy-2-[18F]Fluoro-D-Glucaric Acid (FGA) in a Mouse Model of the Brain Stroke // Mol Imaging Biol. 2020. No. 22(5). P. 1353-1361. https://doi.org/ 10.1007/s11307-020-01513-9.
  23. Белицкая Е.Д., Димитрева В.А., Козлов А.Н., Олейников В.А., Залыгин А.В. Радиофармацевтические препараты для диагностики злокачественных новообразований, неспецифичных к глюкозе // Биоорганическая химия. 2023. №49(6). C. 575-590. https://doi.org/ 10.31857/S0132342323060039
  24. Zhang D, Jin Q, Gao M, Jiang C, Ni Y, Zhang J. Untiring Pursuit for Glucarate-Based Molecular Imaging Probes // Mol Imaging Biol. 2021. No. 23(3). P. 310-322. https://doi.org/10.1007/s11307-020-01564-y
  25. Cheng D., Rusckowski M., Wang Y., Liu Y., Liu G., Liu X., Hnatowich D. A Brief Evaluation of Tumor Imaging in Mice with 99mTcglucarate Including a Comparison with 18F-FDG // Curr Radiopharm. 2011. No. 4 (1).P. 5–9.
  26. Santra A, Sharma P, Kumar R, Bal C, Kumar A, Julka PK, Malhotra A. Comparison of Glucoheptonate Single Photon Emission Computed Tomography and Contrast-Enhanced MRI in Detection of Recurrent Glioma // Nucl Med Commun. 2011. No. 32(3). P. 206-11. https://doi.org/ 10.1097/MNM.0b013e328341c3e9.
  27. Khaw BA. The Current Role of Infarct Avid Imaging // Semin Nucl Med. 1999. No. 29(3). P. 259-70. https://doi.org/10.1016/s0001-2998(99)80014-2. PMID: 10433340.
  28. Кустова Т.В., Данилова Е.А., Синицын А.М. Комплексные соединения с марганцем на основе производных 3,5-диамино-1,2,4-триазола. Синтез и перспективы применения // Жидкие кристаллы и их практическое использование. 2020. №20(2). C. 35-44. https://doi.org/ 10.18083/LCAppl.2020.2.35.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».