Низкомолекулярный лиганд рецептора тиреотропного гормона с активностью частичного агониста и негативного аллостерическтого модулятора

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Причиной болезни Грейвса является гиперактивация рецептора тиреотропного гормона (ТТГР). Одним из подходов для ее лечения может стать применение негативных аллостерических модуляторов (NAM) ТТГР, нормализующих активность рецептора и не вызывающих дефицита тиреоидных гормонов (ТГ). Целью работы было изучить влияние нового соединения N-трет-бутиламида 5-амино-4-(4-бромфенил)-2-(метилтио)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (TPY4) на базовую и ТТГ-стимулированную продукцию ТГ в культуре тироцитов FRTL-5 и на базовый и стимулированный тиролиберином (TRH) уровни ТГ в крови крыс. TPY4 стимулировал продукцию ТГ тироцитами и повышал их уровни при внутрибрюшинном и пероральном введении крысам. Он снижал ТТГ-стимулированную продукцию ТГ в тироцитах и TRH-стимулированные уровни ТГ у крыс. Тем самым TPY4 является первым известным аллостерическим регулятором ТТГР, сочетающим свойства NAM и частичного агониста, и может рассматриваться как прототип лекарств для лечения болезни Грейвса.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

К. В. Деркач

ФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук

Email: alex_shpakov@list.ru
Россия, Санкт-Петербург

Е. А. Диденко

ФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук; ФГБОУ ВО “Санкт-Петербургский государственный университет”

Email: alex_shpakov@list.ru

Институт химии, ФГБОУ ВО “Санкт-Петербургский государственный университет”

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

В. Н. Сорокоумов

ФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук; ФГБОУ ВО “Санкт-Петербургский государственный университет”

Email: alex_shpakov@list.ru

Институт химии, ФГБОУ ВО “Санкт-Петербургский государственный университет”

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

И. О. Захарова

ФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук

Email: alex_shpakov@list.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. О. Шпаков

ФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: alex_shpakov@list.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Gao Y., Qiu L., Yu S., et al. Thyroid stimulating receptor autoantibodies // Clin. Chim. Acta. 2024. V. 559. P. 119700.
  2. Kleinau G., Biebermann H. Constitutive activities in the thyrotropin receptor: regulation and significance // Adv. Pharmacol. 2014. V. 70. P. 81–119.
  3. Corvilain B., Hamy A., Brunaud L., et al. Treatment of adult Graves’ disease // Ann. Endocrinol. (Paris). 2018. V. 79(6). P. 618–635.
  4. Ruslan A., Okosieme O.E. Non-thionamide antithyroid drug options in Graves’ hyperthyroidism // Expert Rev. Endocrinol. Metab. 2023. V. 18(1). P. 67–79.
  5. Eckstein A., Stöhr M., Görtz G.E., et al. Current Therapeutic Approaches for Graves’ Orbitopathy – are Targeted Therapies the Future? // Klin. Monbl. Augenheilkd. 2024. V. 241(1). P. 48–68. English, German.
  6. Galofré J.C., Chacón A.M., Latif R. Targeting thyroid diseases with TSH receptor analogs // Endocrinol. Nutr. 2013. V. 60(10). P. 590–598.
  7. Kahaly G.J., Steiner L., van der Lee M.M.C., et al. Thyrotropin Receptor Antagonism by a Novel Small Molecule: Preclinical In Vitro Observations // Thyroid. 2023. V. 33(6). P. 732–742.
  8. Marcinkowski P., Hoyer I., Specker E., et al. A New Highly Thyrotropin Receptor-Selective Small-Molecule Antagonist with Potential for the Treatment of Graves’ Orbitopathy // Thyroid. 2019. V. 29(1). P. 111–123.
  9. Shpakov A.O. Allosteric Regulation of G-Protein-Coupled Receptors: From Diversity of Molecular Mechanisms to Multiple Allosteric Sites and Their Ligands // Int. J. Mol. Sci. 2023. V. 24(7). P. 6187.
  10. Derkach K.V., Fokina E.A., Bakhtyukov A.A., et al. The Study of Biological Activity of a New Thieno[2,3-D]-Pyrimidine-Based Neutral Antagonist of Thyrotropin Receptor // Bull. Exp. Biol. Med. 2022. V. 172(6). P. 713–716.
  11. Derkach K.V., Bakhtyukov A.A., Sorokoumov V.N., et al. Low Molecular Weight Thyrotropin Receptor Inverse Agonist is Active upon both Intraperitoneal and Oral Administration // J. Evol. Biochem. Physiol. 2024. V. 60(1). P. 295–305.
  12. Albi E., Perrella G., Lazzarini A., et al., Critical role for the protons in FRTL-5 thyroid cells: nuclear sphingomyelinase induced-damage // Int. J. Mol. Sci. 2014. V. 15(7). P. 11555–11565.
  13. Gershengorn M.C., Neumann S. Update in TSH receptor agonists and antagonists // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. V. 97(12). P. 4287–4292. https://doi.org/10.1210/jc.2012-3080
  14. Latif R., Realubit R.B., Karan C., et al. TSH Receptor Signaling Abrogation by a Novel Small Molecule // Front. Endocrinol. (Lausanne), 2016. V. 7. P. 130.
  15. Latif R., Morshed S.A., Ma R., et al. A Gq Biased Small Molecule Active at the TSH Receptor // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020. V. 11. P. 372. https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00372
  16. Nagayama Y., Nishihara E. Thyrotropin receptor antagonists and inverse agonists, and their potential application to thyroid diseases // Endocr. J. 2022. V. 69(11). P. 1285–1293.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Уровни тиреоидных гормонов и ТТГ в крови крыс, обработанных в/б и перорально вводимым TPY4 и тиролиберином по отдельности и совместно. Примечание. Различия с контролем (а), а также между группами, обработанными только TRH или последовательно TPY4 и TRH (б) статистически значимы при P < 0.05. M ± SEM, n = 6.

Скачать (252KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».