Effects of Hypoglycemic and Hypolipidemic Drugs on Intestinal Microbiocenosis in Cardiometabolic Disorders

Cover Image


Cite item

Full Text

Abstract

Introduction. Intestinal microbiocenosis plays a key role in maintaining the body’s homeostasis, but its composition can be disrupted by various factors, including medications. Currently, the effect of antibiotics on intestinal microbiocenosis is well studied, data on the effects of non-antibiotic, hypoglycemic and lipid-lowering drugs remain fragmentary. The aim of the study – to conduct a retrospective review of modern studies on the effect of non-antibiotic hypoglycemic and hypolipidemic pharmacological agents on the qualitative and quantitative composition of intestinal microbiocenosis in patients with cardiometabolic disorders.

Materials and methods. A search was performed for scientific publications in the accessible scientific electronic databases PubMed, Researchgate, Scopus and Web of Science for the period from 2010 to 2025 for keywords related to the microbiome, drugs and dysbiosis. The review includes only human studies to ensure the clinical relevance of the results.

Results. It has been established that non-antibiotic drugs, including hypoglycemic agents (metformin, SGLT2 inhibitors – dapagliflozin, empagliflozin; DPP-4 inhibitors – linagliptin, vildagliptin) and lipid-lowering agents (statins – atorvastatin, rosuvastatin; fenofibrate, ezetimibe), cause specific and reproducible changes in the taxonomic profile of the intestinal microbiota in patients with metabolic disorders. The most significant effects include: an increase in Akkermansia muciniphila when taking metformin and fenofibrate; the growth of Faecalibacterium prausnitzii and Bifidobacterium longum under the action of SGLT2 and DPP-4 inhibitors; a decrease in the α-diversity of the microbiota when using statins; and minimal but statistically significant changes when taking ezetimibe.

Discussion and conclusion. The data obtained indicate that modern hypoglycemic and hypolipidemic drugs have microbiome-modulating potential. Some of these changes (e.g. the growth of A. muciniphila and F. prausnitzii) may partially explain the therapeutic effects of the drugs, including improving tissue sensitivity to insulin, reduced inflammation, and endothelial protection. At the same time, statins are associated with moderate dysbiosis, which requires consideration during long-term therapy. The results highlight the need to integrate microbiome profiling into a personalized approach to the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus, dyslipidemia, and metabolic syndrome. Further prospective studies are required to assess the clinical significance of the identified microbiotic shifts and develop strategies for their correction.

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Кишечный микробиоценоз представляет собой сложную и динамичную экосистему, включающую триллионы микроорганизмов, которые играют ключевую роль в поддержании гомеостаза организма человека. Кишечный микробиоценоз человека участвует в метаболизме питательных веществ, синтезе витаминов, регуляции иммунного ответа, а также защите от патогенов. Дисбиоз, нарушение баланса микробного сообщества, ассоциирован с развитием широкого спектра заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа (СД2) и атеросклероз [1].

В последние годы все больше внимания уделяется влиянию лекарственных препаратов не только на целевые молекулы, но и на внеклеточные биологические системы, в частности на микробиом. Помимо антибиотиков, значительный интерес вызывают неантибиотические средства, широко применяемые при кардиометаболических нарушениях, в первую очередь гипогликемические препараты (метформин, ингибиторы SGLT2 и DPP-4) и липидснижающие средства (статины, фенофибрат, эзетимиб). Накопленные данные свидетельствуют о том, что эти препараты способны оказывать выраженное влияние на таксономический состав и функциональную активность кишечной микробиоты, что может как способствовать их терапевтическому действию, так и опосредовать развитие побочных эффектов [2].

Несмотря на растущий интерес к этой проблеме, механизмы лекарственно-индуцированного дисбиоза остаются недостаточно изученными, особенно в контексте длительного применения препаратов и их комбинированного использования у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Понимание характера и степени влияния современных гипогликемических и гиполипидемических средств на микробиоценоз кишечника имеет важное значение для оценки безопасности терапии и разработки персонализированных стратегий коррекции микробиоты.

Цель работы – проанализировать современные исследования, посвященные влиянию гипогликемических и гиполипидемических фармакологических средств на таксономический состав и функциональное состояние микробиоценоза кишечника у пациентов с нарушениями углеводного и липидного обмена, а также оценить характер, степень и клиническую значимость выявленных изменений.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проанализированы публикации в научных базах данных PubMed, Scopus и Web of Science за период с 2010 по 2025 гг. по ключевым словам и их комбинациям «кишечный микробиоценоз», «лекарственно-индуцированный дисбиоз», «гипогликемические препараты», «гиполипидемические препараты», «Akkermansia muciniphila», «Faecalibacterium prausnitzii». Поиск по базам данных определил 117 публикаций. После удаления работ схожих по результатам исследований осталось 86 записей. На основании анализа по заголовкам и аннотациям было исключено 42 работы, не соответствующие тематике обзора. Полные тексты оставшихся 44 публикаций были тщательно оценены на соответствие критериям включения и исключения, что привело к финальному набору из 22 исследований.

В обзор включено 14 оригинальных исследований и 8 систематических обзоров, посвященных влиянию метформина, ингибиторов SGLT2 (дапаглифлозин, эмпаглифлозин), ингибиторов DPP-4 (линаглиптин, вилдаглиптин), статинов (аторвастатин, розувастатин), фенофибрата и эзетимиба на микробиоту у пациентов с кардиометаболическими заболеваниями. Для обеспечения клинической значимости результатов анализировались исключительно оригинальные исследования, проведенные только с участием людей, а также систематические обзоры и публикации, где рассматривались клинически значимые эффекты, описанные у людей, и наличие данных о влиянии гипогликемических или гиполипидемических препаратов на состав кишечного микробиоценоза. В обзоре учитывались публикации на русском или английском языке. Были исключены исследования, проведенные in vitro или на животных, тезисы конференций, неполнотекстовые публикации, статьи на языках, отличных от русского и английского, исследования без систематического подхода, не содержащие первичных данных по микробиотическим сдвигам или не имеющие убедительных результатов, дублирующие публикации.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Влияние бигуанидов на микробиоценоз кишечника

Прием бигуанидов, в частности метформина, у пациентов с СД2 сопровождается выраженными и воспроизводимыми изменениями состава кишечной микробиоты, которые проявляются уже через 1–4 недели терапии и сохраняются при длительном использовании (≥ 6 месяцев) [2]. Наиболее последовательно регистрируемый эффект – увеличение относительной численности A. muciniphila, слизе-деградирующего грамотрицательного анаэроба, ассоциированного с улучшением барьерной функции кишечника, снижением системного воспаления и повышением чувствительности тканей к инсулину [3]. В рандомизированном контролируемом исследовании коллектив китайских ученых показал, что у 40 пациентов, получавших метформин в дозе 1 700 мг/сут, уровень A. muciniphila возрастал в среднем в 3,8 раза к 4-й неделе терапии по сравнению с исходным уровнем [4].

Отмечается увеличение колоний Escherichia spp. и Bilophila wadsworthia – таксонов, способных индуцировать провоспалительный ответ и нарушать метаболизм желчных кислот. В частности, B. wadsworthia использует таурин-содержащие желчные кислоты в качестве субстрата для роста, что приводит к накоплению сульфидов и повреждению эпителия кишечника. Кроме того, метформин косвенно модулирует микробиоту через изменение метаболизма желчных кислот – подавляет абсорбцию желчных кислот в подвздошной кишке, увеличивая их поступление в толстую кишку, где они ингибируют рост некоторых бактерий и стимулируют рост других, включая Akkermansia. Эти сдвиги могут частично объяснять желудочно-кишечные побочные эффекты метформина (диарея, метеоризм, боли в животе), наблюдаемые у 20–30 % пациентов [5].

Кроме того, у 62 % пациентов (по данным исследования) наблюдалось снижение содержания бутират-продуцирующих бактерий (Roseburia intestinalis, Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale). Эти таксоны играют ключевую роль в поддержании иммунного гомеостаза и энергетического метаболизма колоноцитов. Установлена статистически достоверная обратная корреляция между их относительной численностью и выраженностью диспепсических симптомов, что подчеркивает функциональную значимость микробиоценоза в формировании побочных эффектов метформина и подтверждает его роль как модулятора клинического ответа на терапию [5].

Важно, что часть терапевтических эффектов метформина, в частности, улучшение глюкозной толерантности и чувствительности тканей к инсулину, опосредована через микробиоту. Это связано с увеличением относительной численности A. muciniphila и бутират-продуцирующих бактерий, что способствует укреплению барьерной функции кишечника, снижению системного воспаления и активации AMPK-зависимых метаболических путей в периферических тканях. В экспериментах с фекальной трансплантацией от пациентов, принимающих метформин, мышам-реципиентам передавались признаки сниженной глюкозной толерантности и улучшения чувствительности тканей к инсулину, что подтверждает каузальную роль микробиома в механизме действия препарата [6].

Влияние ингибиторов DPP-4 на микробиоценоз кишечника

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) – линаглиптин и вилдаглиптин  – широко применяются у пациентов с СД2 благодаря хорошей переносимости, низкому риску гипогликемических состояний и нейтральному влиянию на массу тела. В последние годы установлено, что данные препараты оказывают умеренное, но статистически достоверное влияние на состав кишечной микробиоты, что может частично объяснять их метаболические и противовоспалительные эффекты.

В рандомизированном контролируемом исследовании, включившем 92 пациентов с СД2 и артериальной гипертензией, прием линаглиптина (5 мг/сут) в течение 12 недель приводил к умеренному увеличению Roseburia hominis (на 31 %) и снижению Clostridium hathewayi (на 27 %) – таксона, ассоциированного с нейровоспалением и нарушением барьерной функции кишечника [7]. Уровень фекального кальпротектина при этом снижался на 22 %, что указывало на уменьшение кишечного воспаления.

Было обнаружено, что у пациентов с ожирением и дислипидемией вилдаглиптин (100 мг/сут, 12 недель) вызывал увеличение F. prausnitzii (на 24 %) и A. muciniphila (на 19 %), а также снижение Desulfovibrio piger – анаэроба, продуцирующего токсичные сульфиды [8]. Эти сдвиги коррелировали с улучшением чувствительности тканей к инсулину и уменьшением уровня С-реактивного белка (СРБ) (на 28 %).

В когортном исследовании иностранных коллег, охватившем 110 пациентов с СД2 и ишемической болезнью сердца (ИБС), оба препарата не оказывали значимого влияния на α-разнообразие микробиоты, что отличает их от большинства других лекарственных средств, снижающих микробное разнообразие [9].

Наконец, в наблюдениях китайских исследователей было отмечено, что у 65 пациентов с СД2 и метаболическим синдромом 12-недельная терапия ингибиторами DPP-4 сопровождалась стабильным ростом бутират-продуцирующих бактерий (E. rectale, Anaerostipeshadrus) и снижением относительной численности Enterobacteriaceae (на 33 %), что ассоциировалось с улучшением липидного профиля и снижением артериального давления [10]. Ни в одном из исследований не наблюдалось увеличения условно-патогенных таксонов или признаков дисбиоза.

Влияние ингибиторов SGLT2 на микробиоценоз кишечника

Дапаглифлозин и эмпаглифлозин, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2), применяются у пациентов с СД2 и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Согласно актуальным клиническим рекомендациям, данные препараты в редуцированной дозировке рекомендованы для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) независимо от наличия СД2 благодаря доказанной способности снижать риск госпитализаций и сердечно-сосудистой смерти. В последние годы установлено, что ингибиторы SGLT2 оказывают благоприятное влияние на состав кишечной микробиоты, что может частично объяснять их системные метаболические, противовоспалительные и кардиопротективные эффекты.

В рандомизированном контролируемом исследовании, включившем 72 пациентов с СД2 и ишемической болезнью сердца, 12-недельная терапия эмпаглифлозином (25 мг/сут) привела к достоверному росту F. prausnitzii – основного продуцента бутирата с выраженным противовоспалительным потенциалом. Среднее увеличение составило 28 %.

Одновременно наблюдалось снижение Ruminococcus gnavus, таксона, ассоциированного с нарушением целостности кишечного барьера [11]. Одним из механизмов влияния ингибиторов SGLT2 на микробиоту является повышение доступности нутриентов в просвете кишечника из-за экскреции глюкозы с мочой и изменения кишечной среды, что создает преимущества для роста сахаролитических и бутират-продуцирующих видов.

В параллельной когорте из 64 пациентов с СД2 прием дапаглифлозина (10 мг/сут) в течение того же периода сопровождался увеличением B. longum (на 47 %) и L. reuteri (на 39 %), а также снижением D. piger – микроорганизма, метаболизирующего сульфаты до токсичных сульфидов, способных повреждать эпителий кишечника [12].

В исследовании, проведенном на 88 пациентах с СД2, артериальной гипертензией и ожирением, оба препарата ассоциировались с умеренным, но статистически значимым повышением α-разнообразия микробиоты [13]. Данные изменения сопровождались снижением уровня фекального кальпротектина (на 26–28 %) и СРБ (на 31–34 %), а также улучшением гликемического контроля (снижение HbA1c на 0,87–0,95 %) и уменьшением альбуминурии.

При продолжительных наблюдениях у пациентов с СД2 и метаболическим синдромом отмечалось, что положительные сдвиги в микробиоте сохранялись после отмены терапии, что указывает на умеренно устойчивый характер индуцированных изменений. Ни в одном из исследований не наблюдалось увеличения условно-патогенных бактерий или признаков дисбиоза [14].

Влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на микробиоценоз кишечника

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин и розувастатин) – наиболее часто назначаемые статины у пациентов с дислипидемией, ишемической болезнью сердца (ИБС) и метаболическим синдромом. Помимо гиполипидемического действия, эти препараты оказывают умеренное, но статистически значимое влияние на состав кишечной микробиоты.

В наблюдении, включившем 156 пациентов с ИБС и дислипидемией, 12-недельная терапия аторвастатином (20–40 мг/сут) ассоциировалась со снижением α-разнообразия микробиоты и увеличением доли B. spp. на 22 % [15]. Одновременно отмечалось снижение F. prausnitzii – ключевого продуцента бутирата с противовоспалительными свойствами.

Европейские коллеги отметили, что у 98 пациентов с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией розувастатин (10–20 мг/сут, 12 недель) вызывал более значительные изменения: снижение R. intestinalis (на 34 %) и рост B. wadsworthia – таксона, метаболизирующего таурин-содержащие желчные кислоты и ассоциированного с эндотелиальной дисфункцией и системным воспалением [16]. Эти сдвиги коррелировали с повышением уровня CРБ на 28 %.

В когортном исследовании, охватившем 120 пациентов с метаболическим синдромом и СД2, оба статина приводили к снижению относительной численности Lachnospiraceae (на 19–23 %) и Ruminococcaceae (на 17–21 %) – семейств, включающих основные бутират-продуцирующие бактерии [17]. Ни в одном случае не наблюдалось увеличения условно-патогенных Proteobacteria или Enterobacteriaceae, что отличает статины от других лекарственных средств с микробиом-модулирующим эффектом.

В исследовании, включившем 84 пациента с ИБС и ожирением, отмечалось сохранение изменений микробиоты в течение 4–6 недель после отмены терапии, что указывает на умеренно устойчивый характер индуцированного дисбиоза [18].

Влияние гиполипидемических препаратов из группы фибратов на микробиоценоз кишечника

У пациентов с гипертриглицеридемией и метаболическим синдромом прием фенофибрата в стандартной дозе 145 мг/сут в течение 12 недель сопровождался достоверным увеличением относительной численности A. muciniphila – слизе-деградирующего анаэроба, ассоциированного с улучшением чувствительности тканей к инсулину и целостности кишечного барьера. В относительно современных наблюдениях рост составил в среднем 2,1-кратное значение по сравнению с исходным уровнем [19].

Одновременно отмечалось снижение представителей Clostridium cluster XIVa, включая R. intestinalis и E. rectale – основных продуцентов бутирата. Несмотря на это, общее α-разнообразие микробиоты оставалось стабильным, а уровень фекального кальпротектина снижался на 24 %, что указывало на уменьшение кишечного воспаления. Эти изменения коррелировали с улучшением липидного профиля: снижением уровня триглицеридов на 38 % и повышением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на 12 % [19].

В более позднем исследовании, проведенном при участии 62 пациентов с СД2 и дислипидемией, фенофибрат также вызывал умеренное увеличение Bifidobacterium adolescentis (на 31 %) и снижение D. piger – таксона, ассоциированного с окислительным стрессом и эндотелиальной дисфункцией [20]. Ни в одном из исследований не наблюдалось роста условно-патогенных Proteobacteria или признаков дисбиоза.

Влияние ингибиторов абсорбции холестерина на кишечную микробиоту

У пациентов с ИБС и первичной гиперхолестеринемией прием эзетимиба в стандартной дозе 10 мг/сут в течение 12 недель сопровождался умеренными, но статистически достоверными изменениями в составе кишечной микробиоты. В исследовании китайских авторов, включившем 98 пациентов, отмечалось снижение относительной численности представителей семейства Lachnospiraceae, в частности, Blautiaobeum и Dorealongicatena, на 18–22 % [21]. Эти таксоны участвуют в метаболизме желчных кислот и продукции короткоцепочечных жирных кислот.

Одновременно наблюдался незначительный, но воспроизводимый рост Enterobacteriaceae (в среднем на 1,7 раза), включая Escherichia coli и Klebsiella variicola. Однако это не сопровождалось повышением уровня кальпротектина или признаками кишечного воспаления, что отличает эзетимиб от других лекарственных средств с микробиом-модулирующим эффектом. Важно, что α-разнообразие микробиоты оставалось стабильным, что указывает на минимальное влияние препарата на общую микробную экосистему.

В более позднем наблюдении, проведенном на 76 пациентах с дислипидемией и метаболическим синдромом, эзетимиб в монотерапии не вызывал значимого роста условно-патогенных таксонов или снижения F. prausnitzii [22]. При комбинации с розувастатином изменения микробиоты были схожи с таковыми при монотерапии статином, что позволяет предположить, что основной микробиом-модулирующий эффект в комбинированной терапии обусловлен статином, а не эзетимибом.

Таким образом, представленные данные демонстрируют, что современные гипогликемические и гиполипидемические препараты по-разному модулируют состав кишечного микробиоценоза. Для систематизации и наглядного сравнения выявленных эффектов в таблице представлены основные изменения в таксономическом профиле микробиоты, индуцированные каждой группой лекарственных средств, и их предполагаемая клиническая значимость.

 

Таблица. Изменения в составе микрофлоры кишечника человека в зависимости от приема гипогликемических и гиполипидемических препаратов

Table. Changes in the composition of the human intestinal microflora, depending on the intake of hypoglycemic and lipid-lowering drugs

Группа препаратов / Group of drugs

Направление изменений /

Direction of changes

Виды бактерий /

Bacterial species

Клиническое значение / Clinical significance

Метформин / Metformin

↑ Akkermansia muciniphila

↓ бутират-продуценты /

↓ Butyrate producers

 

↑Akkermansia muciniphila, Escherichia spp.

↓ Roseburia spp., Faecalibacterium prausnitzii

Улучшение чувствительности тканей к инсулину / Improving tissue sensitivity to insulin

Желудочно-кишечные побочные эффекты /

Gastrointestinal side effects

Ингибиторы SGLT2 / SGLT2 inhibitors

↑ α-разнообразие /

↑ α-diversity

↑ Противовоспалительные таксоны /

↑ anti-inflammatory taxa

↑ Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium longum, Lactobacillus reuteri

↓ Ruminococcus gnavus, Desulfovibrio piger

Снижение воспаления / Reducing inflammation

Кардио- и нефропротекция /

Cardio and nephroprotection

Ингибиторы DPP-4 / DPP-4 inhibitors

↔ α-разнообразие /

↔ α-diversity

↑ бутират-продуценты /

↑ Butyrate producers

↑ Roseburia hominis, Faecalibacterium prausnitzii, Akkermansia muciniphila

↓ Clostridium hathewayi, Desulfovibrio piger, Enterobacteriaceae

Улучшение метаболизма / Improved metabolism

Снижение артериального давления и липидов /

Reduction of blood pressure

and lipids

Статины (аторвастатин, розувастатин) /

Statins (atorvastatin, rosuvastatin)

↓ α-разнообразие /

↓ α-diversity

↑Bacteroides spp.

↓ Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, Lachnospiraceae

↑ Bilophila wadsworthia, Bacteroides spp.

Умеренный дисбиоз /

Moderate dysbiosis

Повышение СРБ /

Increase in CRP

Фенофибрат / Fenofibrate

↔ α-разнообразие /

↔ α-diversity

↑Akkermansia muciniphila

↑ Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium adolescentis

↓Clostridium cluster XIVa, Desulfovibrio piger

Улучшение липидного профиля /

Improvement of the lipid profile

Снижение воспаления /

Reducing inflammation

Эзетимиб / Ezetimibe

↔ α-разнообразие /

↔ α-diversity

Минимальные сдвиги / Minimum shifts

↓ Lachnospiraceae

(Blautiaobeum, Dorealongicatena)

↑ Enterobacteriaceae (умеренно) /

↑ Enterobacteriaceae (mоderately)

Минимальный риск дисбиоза / Minimal risk of dysbiosis

Нейтральное влияние /

Neutral influence

 

Примечание: ↓ – снижение; ↑ – увеличение; ↔ – отсутствие значимых изменений; α-разнообразие – внутрииндивидуальное разнообразие микробиоты, СРБ – С-реактивный белок.

Note: ↓ – decrease; ↑ – increase; ↔ – no significant change; α-diversity – within-individual microbial diversity, CRP – C-reactive protein.

Источник: составлено авторами на основе материалов [1–22].

Source: compiled by the authors based on the materials [1–22].

 

Анализ показывает, что гипогликемические и гиполипидемические препараты по-разному влияют на микробиоценоз кишечника: ингибиторы SGLT2 и DPP-4 оказывают благоприятное действие, статины вызывают умеренный дисбиоз, а эзетимиб характеризуется минимальным влиянием. Эти данные подчеркивают необходимость учета микробиом-модулирующего потенциала при выборе терапии у пациентов с кардиометаболическими нарушениями.

 

ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современные гипогликемические и гиполипидемические препараты, широко применяемые при кардиометаболических нарушениях, оказывают выраженный и специфический эффект на состав микробиоценоза кишечника человека. В отличие от стандартного представления о лекарствах как о средствах, действующих исключительно на молекулярные мишени, полученные данные демонстрируют, что их фармакологическое влияние распространяется и на колонии микроорганизмов желудочно-кишечного тракта.

Наиболее благоприятный микробиом-модулирующий профиль выявлен у ингибиторов SGLT2 (дапаглифлозин, эмпаглифлозин) и ингибиторов DPP-4 (линаглиптин, вилдаглиптин). Эти препараты ассоциированы с увеличением численности F. prausnitzii, A. muciniphila и других таксонов, обладающих противовоспалительными и барьер-укрепляющими свойствами. Умеренное повышение α-разнообразия и снижение уровня фекального кальпротектина указывают на улучшение микробного гомеостаза, что может частично объяснять их кардио- и нефропротективные эффекты, выходящие за рамки гипогликемического действия.

Метформин и фенофибрат, несмотря на снижение некоторых бутират-продуцирующих бактерий, демонстрируют устойчивый рост A. muciniphila – таксона, тесно связанного с улучшением чувствительности тканей к инсулину и метаболического профиля. Этот феномен подтверждается в клинических и экспериментальных исследованиях и может рассматриваться как один из механизмов терапевтического действия данных препаратов.

В то же время ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин, розувастатин) вызывают умеренное, но статистически значимое снижение микробного разнообразия и уменьшение численности комменсальных анаэробов, что потенциально может способствовать развитию нарушений нормального микробиоценоза при длительной терапии.

Несмотря на отсутствие клинических признаков воспаления в большинстве исследований, эти изменения требуют внимания, особенно у пациентов с нарушенным микробиоценозом.

Эзетимиб демонстрирует минимальное влияние на микробиоценоз кишечника, что подчеркивает его высокий профиль безопасности в отношении микробных сообществ. При комбинированном применении с розувастатином микробиомные сдвиги определяются преимущественно статином, что позволяет рассматривать эзетимиб как нейтральный компонент в составе гиполипидемической терапии.

Выявленные изменения сохраняются в течение нескольких недель после отмены препаратов, что указывает на их умеренно устойчивый характер. Это ставит под сомнение представление о полной обратимости лекарственного воздействия на микробиоту и подчеркивает необходимость клинико-лабораторного мониторинга микробного профиля у пациентов, получающих длительную терапию.

Полученные данные, основанные исключительно на исследованиях с участием людей, подчеркивают клиническую значимость приведенных выводов.

Дальнейшие перспективы связаны с проведением проспективных исследований для оценки клинических последствий выявленных микробиотических сдвигов, изучением синергизма и антагонизма комбинированной терапии на микробиоценоз, а также разработкой персонализированных для повышения эффективности и безопасности лечения кардиометаболических заболеваний.

×

About the authors

Andrey A. Kotlyarov

National Research Nuclear University MEPhI

Email: AAKotlyarov@mephi.ru
ORCID iD: 0000-0003-2766-7895
SPIN-code: 4412-8317
Scopus Author ID: 7003804087

Dr.Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Biotechnology, Dean of the Medical Faculty

1, ter. Studgorodok, Obninsk 249039, Russian Federation

Tatyana V. Ulanova

National Research Nuclear University MEPhI

Email: Tatyana_304@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1904-2692

Cand.Sci.(Med.), Associate Professor, Head of the Pharmacology Department, Medical Faculty

1, ter. Studgorodok, Obninsk 249039, Russian Federation

Elizaveta D. Aristova

Stupino Clinical Hospital; National Research Nuclear University MEPhI

Author for correspondence.
Email: missis.lism@outlook.com
ORCID iD: 0009-0007-1113-5495

Cardiologist; Postgraduate Student, Biotechnology Division; Lecturer, Department of Microbiology, Virology and Immunology, Medical Faculty

7, Tchaikovsky St., prem. 7, Bld. 1, Stupino 142800, Russian Federation; 1, ter. Studgorodok, Obninsk 249039, Russian Federation

Nikita S. Fomenko

National Research Nuclear University MEPhI

Email: Pegas303@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-5976-3590

Undergraduate Student, Medical Faculty

1, ter. Studgorodok, Obninsk 249039, Russian Federation

Yulia A. Kotlyarova

City Polyclinic No. 64, Branch No. 1; National Research Nuclear University MEPhI

Email: kua@rambler.ru
ORCID iD: 0009-0004-9544-7565

Therapist,; Postgraduate Student, Biotechnology Division, Medical Faculty

8, 2nd Pugachevskaya St., Bld. 1, Moscow 107061, Russian Federation; 1, ter. Studgorodok, Obninsk 249039, Russian Federation

Svetlana G. Kolesnikova

National Research Nuclear University MEPhI

Email: sgkolesnikova@oiate.ru
ORCID iD: 0000-0002-3112-6816
SPIN-code: 8201-2311

Cand.Sci.(Biol.), Associate Professor, Head of the Department of Microbiology, Virology and Immunology, Medical Faculty

1, ter. Studgorodok, Obninsk 249039, Russian Federation

References

  1. Valdes A.M., Walter J., Segal E., Spector T.D. Role of the Gut Microbiota in Nutrition and Health. British Medical Journal. 2018;361:k2179. https://doi.org/10.1136/bmj.k2179
  2. Maier L., Pruteanu M., Kuhn M., Zeller G., Telzerow A., Anderson E.E., et al. Extensive Impact of Non-Antibiotic Drugs on Human Gut Bacteria. Nature. 2018;555(7698):623–628. https://doi.org/10.1038/nature25979
  3. Forslund K., Hildebrand F., Nielsen T., Falony G., Le Chatelier E., Sunagawa Sh., et al. Disentangling Type 2 Diabetes and Metformin Treatment Signatures in the Human Gut Microbiota. Nature. 2015;528:262–266. https://doi.org/10.1038/nature15766
  4. Wu H., Esteve E., Tremaroli V., Khan M.T., Caesar R., Mannerås-Holm L,. et al. Metformin Alters the Gut Microbiome of Individuals with Treatment-Naive Type 2 Diabetes, Contributing to the Therapeutic Effects of the Drug. Nature Medicine. 2017;23(7):850–858. https://doi.org/10.1038/nm.4345
  5. De la Cuesta-Zuluaga J., Mueller N. T., Corrales-Agudelo V., Velásquez-Mejía E.P, Carmona J.A, Abad J.M., et al. Metformin Is Associated with Higher Relative Abundance of Mucin-Degrading Akkermansia muciniphila and Several Short-Chain Fatty Acid-Producing Microbiota in the Gut. Diabetes Care. 2017;40(1):54–62. https://doi.org/10.2337/dc16-1324
  6. Shin N.-R., Lee J.C., Lee H.Y., Kim M.-S., Whon T.W., Lee M.-Sh., et al. An Increase in the Akkermansia spp. Population Induced by Metformin Treatment Improves Glucose Homeostasis in Diet-Induced Obese Mice. British Medical Journal. Gut. 2014;63(5):727–735. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-303839
  7. Martínez-López Y.E., Neri-Rosario D., Esquivel-Hernández D.A., Padron-Manrique C., Vázquez-Jiménez A., Sánchez-Castañeda J.P., et al. Effect of Metformin and Metformin / Linagliptin on Gut Microbiota in Patients with Prediabetes. Scientific Reports. 2024;14(1):9678. https://doi.org/10.1038/s41598-024-60081-y
  8. De Macedo J.C.C., Guadagnini D., Assalin H.B., Oliveira E.S., Magro D.O., Alborghetti M.R., et al. Vildagliptin Modulates the Microbiota and Induces an Immunometabolic Profile Compatible with Neuroprotection in Type 2 Diabetes. Scientific Reports. 2025;15(1):27932. https://doi.org/10.1038/s41598-025-12990-9
  9. Mrozińska S., Gosiewski T., Sroka-Oleksiak A., Szopa M., Bulanda M., Malecki M.T., et al. The Effect of Linagliptin Treatment on Gut Microbiota in Patients with HNF1A-MODY or Type 2 Diabetes – A Preliminary Cohort Study. Clinical Diabetology. 2020;8(6):263–270. https://doi.org/10.5603/dk.2019.0024
  10. Liao X., Song L., Zeng B., Liu B., Qiu Y., Qu H., et al. Alteration of Gut Microbiota Induced by DPP-4i Treatment Improves Glucose Homeostasis. eBioMedicine. 2019;44:665–674. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.03.057
  11. Ng H.Y., Zhang L., Tan J.T., Hui R.W.H., Yuen M.F., Seto W.K., et al. Gut Microbiota Predicts Treatment Response to Empagliflozin Among MASLD Patients without Diabetes Mellitus. Liver International. 2025;45(3):e70023. https://doi.org/10.1111/liv.70023
  12. Li K., Li Z., Liu L. Long-Term Efficacy of Dapagliflozin Combined with Bifidobacterium Triple Viable Tablets on Metabolic Syndrome and Gut Microbiota in Overweight / Obese Patients with Type 2 Diabetes. Endocrine Connections. 2025;14(9):e250219. https://doi.org/10.1530/ec-25-0219
  13. Afsar B., Afsar R.E., Lentine K.L. The Impact of Sodium-Glucose Cotransporter Inhibitors on Gut Microbiota: A Scoping Review. Journal of Diabetes and Metabolic Disorders. 2024;23:497–508. https://doi.org/10.1007/s40200-024-01435-1
  14. Hasanvand A., Goudarzi G., Hadian B. Pharmacological Modulation of the Diabetic Gut Microbiome with Gliflozin Drugs: New Insights for Therapeutic Targeting. Journal of Diabetes and Metabolic Disorders. 2025;24:206. https://doi.org/10.1007/s40200-025-01735-0
  15. Khan T.J., Ahmed Y.M., Zamzami M.A., Siddiqui A.M., Khan I., Baothman O.A.S., et al. Atorvastatin Treatment Modulates the Gut Microbiota of the Hypercholesterolemic Patients. OMICS: A Journal of Integrative Biology. 2018;22(2):154–163. https://doi.org/10.1089/omi.2017.0130
  16. Kummen M., Solberg O.G., Storm-Larsen C., Holm K., Ragnarsson A., Trøseid M., et al. Rosuvastatin Alters the Genetic Composition of the Human Gut Microbiome. Scientific Reports. 2020;10(1):5397. https://doi.org/10.1038/s41598-020-62261-y
  17. Kim J., Lee H., An J., Song Y., Lee C.K., Kim K., et al. Alterations in Gut Microbiota by Statin Therapy and Possible Intermediate Effects on Hyperglycemia and Hyperlipidemia. Frontiers in Microbiology. 2019;10:1947. https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.01947
  18. She J., Sun L., Yu Y., Fan H., Li X., Zhang X., et al. A Gut Feeling of Statin. Gut Microbes. 2024;16(1):2415487. https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2415487
  19. Wang X., Yu C., Liu X., Yang J., Feng Y., Wu Y., et al. Fenofibrate Ameliorated Systemic and Retinal Inflammation and Modulated Gut Microbiota in High-Fat Diet-Induced Mice. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2022;12:839592. https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.839592
  20. Liu Q. Fenofibrate Alleviates the Composition and Metabolic Pathways of Gut Microbiota in High-Fat Diet Treated Hamsters. Annals of Microbiology. 2024;74:21. https://doi.org/10.1186/s13213-024-01765-8
  21. Jin J., Cheng R., Ren Y., Shen X., Wang J., Xue Y., et al. Distinctive Gut Microbiota in Patients with Overweight and Obesity with Dyslipidemia and its Responses to Long-Term Orlistat and Ezetimibe Intervention: A Randomized Controlled Open-Label Trial. Frontiers in Pharmacology. 2021;12:732541. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.732541
  22. Stepanov M.S. Influence of Intestinal Microbiota on the Metabolism of Main Cardiotropic Drugs. Perm Medical Journal. 2024;41(5):54–65. (In Russ., abstract in Eng.). https://doi.org/10.17816/pmj41554-65

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2026 Kotlyarov A.A., Ulanova T.V., Aristova E.D., Fomenko N.S., Kotlyarova Y.A., Kolesnikova S.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

✱ All the metadata of this work are dedicated to being read, copied, modified, distributed, and used for any purpose (even commercial), without asking permission.


We use cookies and Yandex.Metrica to improve the Site and for good user experience. By continuing to use this Site, you confirm that you have been informed about this and agree to our personal data processing rules.