Medicine and BiotechnologyMedicine and BiotechnologyМедицина и биотехнологии3034-62313034-6258National Research Mordovia State University28216410.15507/3034-6231.001.202502.154-167idqnoqPathological physiologyПатологическая физиологияResearch ArticleThe Impact of Polygenic Mutation Combinations on the Progression and Outcomes of Severe PreeclampsiaВлияние сочетания полигенных мутаций на течение и исходы тяжелой преэклампсииhttps://orcid.org/0000-0002-6950-49825131-2399TrofimovVladimir A.ТрофимовВладимир Александрович
Russian Federation

Doctor of Biological Sciences, Associate Professor of the Department of Normal and Pathological Physiology

доктор биологических наук, профессор кафедры нормальной и патологической физиологии

geneticlab@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9180-11183388-8264ShishkanovaTatiana I.ШишкановаТатьяна Ивановна
Russian Federation

Postgraduate Student of the Department of Normal and Pathological Physiology

аспирант кафедры нормальной и патологической физиологии

shishkT@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8619-07703135-6112MarkinaAlina E.МаркинаАлина Евгеньевна
Russian Federation

Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology

ассистент кафедры акушерства и гинекологии

kireeva8@icloud.comhttps://orcid.org/0000-0001-8842-8818ZobovaDarya A.ЗобоваДарья Александровна
Russian Federation

Cand.Sci. (Med.), Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology

кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии

zobdarya@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1193-31785039-9934TyagushevaEvgenia N.ТягушеваЕвгения Николаевна
Russian Federation

Undergraduate Student of the Medical Institute

студент Медицинского института

evgenia.tyagusheva@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0002-1934-4463KapitanovaDarya A.КапитановаДарья Алексеевна
Russian Federation

Undergraduate Student of the Medical Institute

студент Медицинского института

darjakap@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2624-645049461859500ACB-6492-20225314-3771VlasovaTatiana I.ВласоваТатьяна Ивановна
Russian Federation

Doctor of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Normal and Pathological Physiology

доктор медицинских наук, профессор кафедры нормальной и патологической физиологии

v.t.i@bk.ruNational Research Mordovia State UniversityНациональный исследовательский Мордовский государственный университет23062025121541670303202515052025Copyright ©; 2025, Trofimov V.A., Shishkanova T.I., Markina A.E., Zobova D.A., Tyagusheva E.N., Kapitanova D.A., Vlasova T.I.Copyright ©; 2025, Трофимов В.А., Шишканова Т.И., Маркина А.Е., Зобова Д.А., Тягушева Е.Н., Капитанова Д.А., Власова Т.И.2025Trofimov V.A., Shishkanova T.I., Markina A.E., Zobova D.A., Tyagusheva E.N., Kapitanova D.A., Vlasova T.I.Трофимов В.А., Шишканова Т.И., Маркина А.Е., Зобова Д.А., Тягушева Е.Н., Капитанова Д.А., Власова Т.И.https://creativecommons.org/licenses/by/4.0https://medbiosci.ru/MedBiotech/article/view/282164

Introduction. Preeclampsia remains one of the most significant challenges in modern obstetrics, accounting for approximately 2–8% of maternal and perinatal losses. The complexity of the pathophysiological mechanisms underlying preeclampsia limits the available diagnostic and preventive measures for this pregnancy complication, leading to an increased incidence of preterm delivery. One promising area of research in preeclampsia pathophysiology is the study of genetic factors contributing to coagulation disorders, placental dysfunction, and hypoxic-ischemic injuries in neonates affected by preeclampsia. The objective of this study is to evaluate the role of combined mutations in genes related to the antioxidant system (SOD2 (C47T), CAT (-262C/T), GSTP1 (313A>G)), platelet integrins (ITGB3 (T1565C), ITGA2 (C807T)), and fibrinogen (FGB (G(-455)A)) in the development of severe preeclampsia and adverse perinatal outcomes.

Materials and methods. A single-center, observational, prospective study was conducted involving 49 female patients (2018–2022), who were divided into three groups: Group A (n = 16) comprised patients with severe preeclampsia and fewer than 6 mutant alleles of the aforementioned genes; Group B (n = 18) included patients with severe preeclampsia and 6 or more mutant alleles of the aforementioned genes; Group 0 (n = 15) consisted of patients with a physiologically normal pregnancy and fewer than 6 mutant alleles of the aforementioned genes. Thromboelastography, peripheral tissue microcirculation, and the intensity of oxidative processes in the blood were assessed. Genetic testing was performed using real-time PCR. Neonatal outcomes were evaluated using the Apgar score (4–6 points indicating moderate asphyxia, 1–3 points indicating severe asphyxia).

Results. In Group B, statistically significant (p < 0.05) thromboelastography changes were observed, characterized by reduced blood clot solubility, increased thrombus formation rate, and impaired oxygenation processes. A decrease in microcirculation efficiency and an intensification of oxidative stress processes were noted. Additionally, a statistically significant (p < 0.05) increase in lipid peroxidation products (malondialdehyde and diene conjugates) was recorded, accompanied by reduced antioxidant activity compared to both the control group and Group A.

Discussion and conclusion. The combination of mutant variants of the studied platelet integrin genes and antioxidant genes in the presence of homozygous mutant alleles is associated with impaired oxidative processes and coagulation potential in severe preeclampsia, as well as the development of severe neonatal asphyxia.

Введение. Преэклампсия остается одной из наиболее значимых проблем современного акушерства, обуславливая порядка 2–8 % материнских и перинатальных потерь. Сложность патофизиологических механизмов развития преэклампсии ограничивает методы диагностики и профилактики данного осложнения беременности, что приводит к повышению частоты преждевременного родоразрешения. Одним из перспективных направлений исследований в области патофизиологии преэклампсии является изучение влияния генетических факторов на развитие гемокоагуляционных расстройств, плацентарных нарушений и гипоксически-ишемических расстройств новорожденных при преэклампсии. Цель исследования – определение роли комбинации мутаций генов антиоксидантной системы ((С47Т) SOD2, (-262С/Т) CAT, (313A > G) GSTP1), тромбоцитарных интегринов ((T1565C) ITGB3, (C807T) ITGA2) и фибриногена ((G(-455) A) FGB) в развитии осложненного течения преэклампсии и неблагоприятных перинатальных исходов.

Материалы и методы. Проведено одноцентровое, обсервационное, проспективное исследование 49 пациенток (2018–2022 гг.), которые были распределены на 3 группы: A (n = 16) – с тяжелой формой преэклампсии и наличием менее 6 мутантных аллелей вышеуказанных генов; Б (n = 18) – с тяжелой формой преэклампсии и наличием 6 и более мутантных аллелей вышеуказанных генов; 0 (n = 15) – пациентки с физиологически протекающей беременностью и наличием менее 6 мутантных аллелей вышеуказанных генов. Проведена оценка тромбоэластограммы, микроциркуляции периферических тканей, интенсивности оксидантных процессов крови исследуемых. Генетическое исследование осуществлялось методом Real-Time ПЦР. Оценка новорожденных осуществлялась по шкале Апгар (4–6 баллов – умеренная асфиксия, 1–3 – тяжелая асфиксия).

Результаты исследования. В группе Б характерны статистически значимые (p < 0,05) изменения по данным тромбоэластограммы в виде уменьшения растворимости кровяных сгустков, увеличения скорости тромбообразования, ухудшения процессов оксигенации. Отмечается снижение эффективности микроциркуляции, интенсификация процессов оксидативного стресса, зафиксировано статистически значимое (p < 0,05) повышение продуктов перекисного окисления липидов (малонового диальдегида и диеновых конъюгатов) на фоне снижения антиоксидантной активности относительно группы контроля и группы А.

Обсуждение и заключение. Сочетание мутантных вариантов исследуемых генов тромбоцитарных интегринов и генов-антиоксидантов при наличии гомозиготных вариантов по мутантному аллелю ассоциировано с нарушениями оксидативных процессов и коагуляционного потенциала при тяжелом течении преэклампсии, развитием тяжелых форм асфиксии новорожденных.

preeclampsiahemostasisoxidative stressgene polymorphismsmicrocirculation disordersfetal hypoxiapolygenic mutationsпреэклампсиягемостазоксидативный стрессполиморфизм геновнарушения микроциркуляциигипоксия плодаполигенная мутацияGarovic V.D., Dechend R., Easterling T. Karumanchi S.A., McMurtry Baird S., Magee L.A. et al. Hypertension in Pregnancy: Diagnosis, Blood Pressure Goals, and Pharmacotherapy: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension. 2022;79(2):e21–e41. https://doi.org/10.1161/HYP.0000000000000208Tarakanova A.A., Tesakov I.P., Podoplelova N.A. Sveshnikova A.N., Koltsova E.M. Molecular Mechanisms of Changes in the Hemostasis System in the Third Trimester of Pregnancy. Progress in Physiological Science. 2022;53(2):67–82. (In Russ., abstract in Eng.). https://doi.org/10.31857/S0301179822020084Тараканова А.А., Тесаков И.А., Подоплелова Н.А., Свешникова А.Н., Кольцова Е.М. Молекулярные механизмы изменений системы гемостаза в третьем триместре беременности. Успехи физиологических наук. 2022;53(2):67–82. https://doi.org/10.31857/S0301179822020084Khizroeva D.Kh., Babaeva N.N., Makatsariya N.A., Elalamy I., Gris J.C. Clinical Significance of Hemostasiological Screening for Thrombophilia in Pregnant Women with Former Thrombosis. Akusherstvo, Ginekologia i Reprodukcia = Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2022;16(5):528–540. (In Russ., abstract in Eng.). https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2022.361Хизроева Д.Х., Бабаева Н.Н., Макацария Н.А., Элалами И., Гри Ж.К. Клиническое значение гемостазиологического скрининга на тромбофилию у беременных с тромбозами в анамнезе. Акушерство, гинекология и репродукция. 2022;5(16):528–540. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2022.361Katz D., Beilin Y. Disorders of Coagulation in Pregnancy. British Journal of Anaesthesia. 2015;115(2):ii75–ii88. https://doi.org/10.1093/bja/aev374Hellgren M. Hemostasis during Normal Pregnancy and Puerperium. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2003;29(2):125–130. https://doi.org/10.1055/s-2003-38897Othman M., McLintock C., Kadir R. Thrombosis and Hemostasis Related Issues in Women and Pregnancy. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2016;42(7):693–695. https://doi.org/10.1055/s-0036-1593416Bondar' I.A., Malysheva A.S. Alterations in Hemostasis Associated with Pregnancy in Patients with Glycemic Disorders. Diabetes Mellitus. 2013;16(2):77–81 (In Russ., abstract in Eng.). https://doi.org/10.14341/2072-0351-3760Бондарь И.А., Малышева А.С. Изменения гемостаза у беременных с нарушениями углеводного обмена. Сахарный диабет. 2013;16(2):77–81. https://doi.org/10.14341/2072-0351-3760Моmot А.P., Моlchanova I.V., Semenova N.A., Romanov V.V., Serdiuk G.V., Belozerov D.E. et al. Dynamics of Hemostatic Parameters on Pregnant Women and after Delivery. Laboratornaya Sluzhba = Laboratory Service. 2015;2(4):3–11. (In Russ., abstract in Eng.). https://doi.org/10.17116/labs2015423-11Момот А.П., Молчанова И.В., Семенова Н.А., Романов В.В., Сердюк Г.В., Белозеров Д.Е. и др. Динамика показателей системы гемостаза у женщин при вынашивании беременности и после родов. Лабораторная служба. 2015;2(4):3–11. https://doi.org/10.17116/labs2015423-11Byshevsky A.Sh., Polyakova V.A., Rudzevich A.Yu. Hemostasis in Physiological Pregnancy, Pregnancy with Arterial Hypertension and Preeclampsia. Tromboz, Gemostaz i Reologiya = Thrombosis, Hemostasis and Rheology. 2010;4(44):13–30. (In Russ., abstract in Eng.). https://elibrary.ru/ndgjdpБышевский А.Ш., Полякова В.А., Рудзевич А.Ю. Гемостаз при физиологической беременности, беременности с артериальной гипертензией и преэклампсией. Тромбоз, гемостаз и реология. 2010;4(44):13–30. https://elibrary.ru/ndgjdpMelnikov A.P., Bogdanova E.V., Akhvlediani K.N. Changes in Haemocoagulation during Physiological Pregnancy. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2023;23(2):26–33. (In Russ., abstract in Eng.). https://doi.org/10.17116/rosakush20232302126Мельников А.П., Богданова Е.В., Ахвледиани К.Н. Изменения гемокоагуляции при физиологически протекающей беременности. Российский вестник акушера-гинеколога. 2023;23(2):26–33. https://doi.org/10.17116/rosakush20232302126Melnikov A.P., Kazantseva V.D. Human Placental Development and Preeclampsia. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2021;21(5):22–29. (In Russ., abstract in Eng.). https://doi.org/10.17116/rosakush20212105122Мельников А.П., Казанцева В.Д. Формирование плаценты человека и преэклампсия. Российский вестник акушера-гинеколога. 2021;21(5):22–29. https://doi.org/10.17116/rosakush20212105122Leontyeva N.V. Features of Hormonal Status during Pregnancy. Actual Problems of Theoretical and Clinical Medicine. 2022;1(35):22–27. (In Russ., abstract in Eng.). https://doi.org/10.24412/2790-1289-2022-1-2227Леонтьева Н.В. Особенности гормонального статуса во время беременности. Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины. 2022;1(35):22–27. https://doi.org/10.24412/2790-1289-2022-1-2227Budykina T.S., Guryeva V.M., Verkholomova F.Yu. An Effective Tool to Evaluate the Hemostasis during Pregnancy: Dynamic Thrombophotometry (Thrombodynamics). Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2015;15(4):95–100. (In Russ., abstract in Eng.). https://doi.org/10.17116/rosakush201515495-100Будыкина Т.С., Гурьева В.М., Верхоломова Ф.Ю. Эффективный инструмент оценки состояния гемостаза во время беременности: тромбофотометрия динамическая (тромбодинамика). Российский вестник акушера-гинеколога. 2015;15(4):95–100. https://doi.org/10.17116/rosakush201515495-100Vereina N. K., Sinitsyn S.P., Tchulkov V.S. The Dynamics of Indicators of Hemostasis in Case of Physiologically Progressing Pregnancy. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2012;2:43–45. (In Russ., abstract in Eng.). https://elibrary.ru/oxffexВереина Н.К., Синицын С.П., Чулков В.С. Динамика показателей гемостаза при физиологически протекающей беременности. Клиническая лабораторная диагностика. 2012;2:43–45. https://elibrary.ru/oxffexKoloskov A.V. Hemostasis in Pregnancy and Inherited Bleeding Disorders. Health and Millenium Education. 2017;19(6):50–54. (In Russ., abstract in Eng.). https://elibrary.ru/xxycnjКолосков А.В. Гемостаз у беременных и наследственные нарушения свертывающей системы крови. Здоровье и образование в XXI веке. 2017;19(6):50–54. https://elibrary.ru/xxycnjMomot A.P., Kudinova I.Yu., Elykomov V.A., Semenova N.A., Momot D.A., Belozerov D.E. Role of Blood Fibrinolytic Activity in Preventing Thrombosis in Normal Pregnancy. Doctor.Ru. Hematology. 2016;5(122):21–28. (In Russ., abstract in Eng.). https://doi.org/10.18411/d-2016-059Момот А.П., Кудинова И.Ю., Елыкомов В.А., Семенова Н.А., Момот Д.А., Белозеров Д.Е. Роль фибринолитической активности крови в предупреждении тромбозов при физиологической беременности. Доктор.Ру. Гематология. 2016;5(122):21–28. https://doi.org/10.18411/d-2016-059Aouache R., Biquard L., Vaiman D., Miralles F. Oxidative Stress in Preeclampsia and Placental Diseases. International Journal of Molecular Sciences. 2018;19(5):1496. https://doi.org/10.3390/ijms19051496Joo E.H., Kim Y.R., Kim N., Jung J.E., Han S.H., Cho H.Y. Effect of Endogenic and Exogenic Oxidative Stress Triggers on Adverse Pregnancy Outcomes: Preeclampsia, Fetal Growth Restriction, Gestational Diabetes Mellitus and Preterm Birth. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(18):10122. https://doi.org/10.3390/ijms221810122Rogers M.S., Wang C.C., Tam W.H., Li C.Y., Chu K.O., Chu C.Y. Oxidative Stress in Midpregnancy as a Predictor of Gestational Hypertension and Pre-eclampsia. BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2006;113(9):1053–1059. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2006.01026.xTaravati A., Tohidi F. Comprehensive Analysis of Oxidative Stress Markers and Antioxidants Status in Preeclampsia. Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. 2018;57(6):779–790. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2018.10.002Taysi S., Tascan A.S., Ugur M.G., Demir M. Radicals, Oxidative / Nitrosative Stress and Preeclampsia. Mini Reviews in Medicinal Chemistry. 2019;19(3):178–193. https://doi.org/10.2174/1389557518666181015151350Shreeve N.E., Barry J.A., Deutsch L.R., Gomez K., Kadir R.A. Changes in Thromboelastography Parameters in Pregnancy, Labor, and the Immediate Postpartum Period. International Journal of Gynaecology and Obstetrics. 2016;134(3):290–293. https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2016.03.010Lidan H., Jianbo W., Liqin G., Jifen H., Lin L., Xiuyan W. The Diagnostic Efficacy of Thromboelastography (TEG) in Patients with Preeclampsia and its Association with Blood Coagulation. Open Life Sciences. 2019;14:335–341. https://doi.org/10.1515/biol-2019-0037Wang M., Hu Z., Cheng Q.X., Xu J., Liang Ch. The Ability of Thromboelastography Parameters to Predict Severe Pre-eclampsia When Measured During Early Pregnancy. International Journal of Gynaecology and Obstetrics. 2019;145(2):170–175. https://doi.org/10.1002/ijgo.12785Cornette J., Herzog E., Buijs E.A., Duvekot J.J., Rizopoulos D., Hop W.C.J. et al. Microcirculation in Women with Severe Pre-eclampsia and HELLP Syndrome: a Case-Control Study. BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2014;121(3):363–370. https://doi.org/10.1111/1471-0528.12475