The characteristic of energy metabolism’s infringement and possibilities of its correction in children suffering from celiac disease

Full Text

Актуальность проблем, связанных с хроническими заболеваниями кишечника, обусловлена их широким распространением среди детского населения, а также частотой развития тяжелых форм с неблагоприятными исходами и непредсказуемостью прогноза. Особое место среди них занимает целиакия — наиболее неблагоприятное в прогностическом отношении заболевание, характеризующаяся диффузной атрофией слизистой оболочки тонкой кишки, которая развивается в результате непереносимости глютена (белка клейковины злаков) [1–7, 18]. Проведенными ранее исследованиями установлено, целиакия (Ц) у детей в нашем регионе протекает с выраженными метаболическими нарушениями, что обусловливает необходимость коррекции данных состояний [5]. В настоящее время единственным методом лечения Ц является пожизненная безглютеновая диета. Приверженность к этой очень ограничительной диете является весьма затруднительной из-за имеющегося глютена в содержимом многих продуктов. Даже при строгом соблюдении диеты непроизвольное употребление глютена колеблется от нескольких миллиграммов до 2 г в день [17, 20]. Прием даже такого незначительного количества глютена может вызвать клинические признаки и гистологические изменения: атрофию слизистой тонкой кишки и увеличение внутриэпителиальных лимфоцитов [14, 22]. Поэтому многие пациенты, даже если они следуют строгой аглютеновой диете, не достигают клинической ремиссии, и при этом отсутствует полное восстановление слизистой оболочки тонкой кишки даже на фоне длительной безгютеновой диеты [15, 19]. Таким образом, только соблюдение безглютеновой диеты не является достаточным для полного контроля за состоянием многих пациентов с Ц. В настоящее время продолжаются попытки выявления новых звеньев патогенеза энтеральной недостаточности и разработки на их основе патогенетических подходов к лечению этой тяжелой патологии. В течение последнего десятилетия в медицине интенсивно развивается метаболическое направление, ставящее своей целью теоретический и прикладной анализ обменных процессов различных уровней как основу или фон для многих болезней. Особенно активно формируются представления о роли нарушений клеточного энергообмена в течении самых разнообразных патологических процессов. Ключевым звеном этого комплекса являются митохондрии — структуры, имеющиеся в цитоплазме всех клеток, и выполняющие жизненно важные для каждой клетки функции. С учетом вышесказанного ясно, что нарушения клеточного энергообмена, в основе которых, в первую очередь, лежит митохондриальная недостаточность, ведут к широкому спектру клинических проявлений [9, 10]. Индикатором энергетического состояния клеток можно считать уровень адениловых нуклеотидов и, в первую очередь, АТФ, отражающий завершающий этап накопления энергии тканью. Энергетический уровень ткани характеризуется также суммой всех адениннуклеотидов и их соотношением [9]. Важным является факт подтверждения эффективности фитоэкдистероидов в стимуляции белоксинтезирующих процессов в организме [11]. В качестве модуляторов энергетического обмена интерес представляют работы отечественных исследователей по использованию фитоэкдистеороидов, выделенных из левзеи софлоровидной и живучки туркестанской на биоэнергетику клеток печени в условиях гепатита, характеризующегося, прежде всего, резкими изменениями функционирования митохондрий [12]. Поведенными исследованиями in vitro [6] нами получены данные о явном разобщении дыхательной цепи в суспензии митохондрий в модели энтеральной недостаточности у растущих крыс. При использовании в качестве корректирующего препарата экдистена было обнаружено, что практически все показатели окислительного фософрилирования приближались к контрольным значениям. Целью нашего исследования явилось: обосновать применение фитоэкдистероида экдистен для коррекции нарушения энергетического обмена при целиакии у детей. Материалы и методы Клинические исследования проведены у 45 детей с Ц в возрасте от 3 до 14 лет, средний возраст составил 7,1 ± 2,3 лет. Диагноз Ц был верифицирован на основании положительных тестов к тканевой трансглутаминазе Ig A (увеличение более 10 раз от нормы), и результатов биопсии слизистой тонкой кишки с оценкой гистологических изменений по March. Диагноз Ц у 26 % пациентов был установлен в возрасте до 1 года, у 43,5 % до 5 лет, у 26,0 % до 8 лети и старше 8 лет у 4,5 %. Для изучения состояния пищеварения и всасывания дисахаридов использовали нагрузочные тесты с глюкозой — глюкозотолерантный тест (ГТТ), которые вводились перорально из расчета 1,75 г/кг с последующим определением содержания глюкозы глюкозооксидазным методом через 30 и 60 минут. За норму считали увеличение гликемии в течение часа более чем на 1,1 ммоль/л. Определение АТФ и АДФ в сыворотке крови проводили хроматографическим методом на газо-жидкостном хроматографе «LKB» (Швеция), с последующим спектрометрированием на СФ «ВЕКМАN». Пировиноградную и молочную кислоты определяли на биохимическом анализаторе «Basis Secomam» (Франция). Содержание пировиноградной кислоты определяли по методу Friedman F. Et al. [8]. Контрольную группу (здоровые) составили 17 детей идентичных возрастов. Для коррекции в качестве препарата, улучшающего процессы окислительного фосфорилирования, мембранное пищеварение и всасывание в тонкой кишке применен фитоэкдистероид экдистен — природное соединение стероидной структуры, выделенное из корней и корневищ левзеи сафлоровидной, созданный Институтом химии растительных веществ АН РУз. Были разработаны следующие дозы препарата: 2,5 мг на кг веса в сутки в течение 14 дней. Для оценки эффективности препарата в комплексном лечении детей с Ц сравнивались 2 группы больных: первая группа, включавшая в себя 20 детей, получала базисную терапию (элиминационная диета, панкреатические ферменты, пробиотики, частичное парентеральное питание по показаниям), 25 детей вошли в группу больных, находившихся на модифицированном лечении (базисная терапия + экдистен в дозе 2,5 мг/кг/сут внутрь в течение 14 дней). Эффективность препарата оценивали по клиническим проявлениям, а также по лабораторным исследованиям, отражающим состояние мембранного и полостного гидролиза и всасывания, оценка состояния клеточной энергетики проводилась по содержанию молочной и пировиноградной кислот, их соотношению, количеству адениловых нуклеотидов в крови через 3 месяца. Статистическую обработку полученных результатов проводили по критерию Стьюдента–Фишера. Вычисляли среднюю арифметическую величину (М), среднюю ошибку (стандартная ошибка — m), и показатель достоверности (Р). Величину Р меньше 0,05 рассматривали как показатель достоверных различий. Результаты и их обсуждение Исследование проводилось за период с января 2009 по декабрь 2012 года в отделении гастроэнтерологии РСНПМ Центра педиатрии. Среди пациентов с Ц преобладали мальчики (54 %). Сравнительный анализ показателей мембранного пищеварения и всасывания выявил почти 4-кратное снижение ЛТТ и ГТТ (табл. 1). После базисной терапии у детей отмечалась тенденция к повышению уровня прироста гликемии. Модифицированная терапия положительно влияла на показатели мембранного пищеварения и всасывания, что подтверждено достоверным повышением прироста гликемии у детей (Р < 0,001). При исследовании содержания адениловых нуклеотидов в плазме крови у больных Ц выявлено снижение содержания АТФ по сравнению с контрольной группой до 118,6 ± 5,4 нМоль/л, при норме 133,4 ± 5,3 нМоль/л. Снижение значений АДФ было еще более значимым (11,1 ± 1,7 при норме 20,2 ± 4,3 нМоль/л), что свидетельствовало не только о нарушении продукции АДФ, но и транспортных механизмов мембран клеток. В группах детей с Ц имело место повышение коэффициента отношения АТФ и АДФ (АТФ/АДФ): этот коэффициент составил 10,7 при норме 6,6 (табл. 2). После проведения базисной терапии при Ц отмечена тенденция к повышению содержания в сыворотки крови АТФ (Р < 0,10). Достоверное повышение этого показателя нами прослежено только после применения модифицированного комплексного лечения, но до контрольных цифр значения не доходила. Такая же закономерность нами прослежена и со стороны АДФ в сыворотке крови. Под действием модифицированного комплексного лечения коэффициент АТФ и АДФ снизился до нормальных цифр: этот коэффициент составил 6,7 при норме 6,6. Исследование состояния гликолитических процессов в организме включало: определение молочной кислоты, пировиноградной кислоты в сыворотке крови, окислительно-восстановительного потенциала системы молочная-пировиноградная кислоты. Нами выявлены изменения соотношений аэробных и анаэробных процессов у пациентов с Ц. На активацию анаэробных процессов указывает некоторое накопление в крови продукта гликолиза — молочной кислоты до 10,9 ± 0,9 мг % при норме 9,04 ± 0,9 мг %. Содержание пировиноградной кислоты у детей было в 2 раза ниже контроля (соответственно 0,32 ± 0,02 мг %, при норме 0,71 ± 0,04 мг %). Имеет место повышение коэффициента отношения молочной и пировиноградной кислоты (ОМП): он составил 250,2 мВ при норме 238 мВ (табл. 3). Повышение показателей гликолитических процессов может свидетельствовать об активации анаэробного пути энергообразования как компенсаторная реакция на снижение окислительных процессов. Как видно из таблицы, содержание молочной кислоты в сыворотке крови после проведения базисной терапии оставалось на исходном уровне. Достоверное повышение данного показателя прослежено после проведения модифицированного лечения. После проведения базисной терапии со стороны этих показателей отмечена положительная динамика, а после комплексной терапии констатировано достоверное улучшение со стороны ОВП. В литературе имеются единичные работы, отражающие состояние энергетического обмена у пациентов с целиакией. Так, A. Lerner, N. Gruener и соавт. [21] предположено, что Ц может рассматриваться как причина вторичной карнитиновой недостаточности. Исследованиями Francoise Briet и др. [16] установлено снижение активности 1 комплекса дыхательной цепи у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника на фоне недостаточности питания. Авторы предполагают, что митохондриальная недостаточность I комплекса дыхательной цепи, установленная в мононуклеарах периферической крови является маркером недостаточности питания. Описание случая атрофии слизистой тонкой кишки у пятимесячного младенца приводят Bonnemains C. и соавт. [13]. Диета без молока и глютена была не эффективной, но активность I, III и V комплексов дыхательной цепи была резко снижена, что свидетельствует о сопоставимости митохондриального истощения с энтеральной недостаточностью. Примерно такие же результаты были получены при экспериментальных исследованиях Nieto N. и соавт. [23]. Цель проведенного ими исследования состояла в том, чтобы оценить влияние серьезного недоедания белка на антиокислительную систему защиты в тонкой и толстой кишке крыс. Результаты показали, что хроническая диарея и серьезное недоедание белка способствовали подавлению антиокислительной системы защиты как в тонкой, так и в толстой кишке, которая может играть важную роль в патогенезе данной патологии и поддержании порочного круга malabsorption-diarrhea-malnutrition в младенчестве. Таким образом, у пациентов с Ц нарушены процессы энергообразования: снижен синтез АТФ и АДФ, увеличено их соотношение. Можно предположить, что хроническая энтеральная недостаточность у больных сопровождается выраженным нарушением энергообмена как на этапе окислительного фосфорилирования, так и на этапе переноса АДФ через мембрану клетки ионами водорода. Нарушение энергетического обмена неблагоприятно сказывается на всей синтетической деятельности организма, так как синтез любого вещества сопровождается затратой энергии [10]. С одной стороны, дефицит энергообразования ведет к нарушению всасывания в кишечнике основных пищевых инградиентов, с другой стороны, нарушение всасывания приводит к отрицательным сдвигам в энергетическом обмене. У детей с Ц констатирован прирост показателя состояния лактат/пирувата, что свидетельствует о преобладании у детей тканевой гипоксии. что, по видимому, связано с длительностью патологического процесса. В отличие от базисной терапии лечение больных с Ц с использованием фитоэкдистероида (экдистен) сокращает продолжительность клинико-лабораторных симптомов среди пациентов с целиакией.

About the authors

Altinoy Tursunbaevna Kamilova

Republican Specialized Scientifically-Practical Medical Center of Pediatrics

Email: okamilova@mail.ru
Dr Med Sci, Professor, Head, Dept. of Gastroenterology

Dinora Hamidovna Dustmuhamedova

Republican Specialized Scientifically-Practical Medical Center of Pediatrics

Doctoral studies, Department of Gastroenterology

Zaynab Abdurakhmanovna Khushvaktova

Institute of chemistry of vegetative substances n. a. acad. J. .Junusov of academy of sciences of Republic Uzbekistan

Dr.Sci.Biol. Project Leader, Pharmacology and toxicology laboratory

Bladimir Nikolaevich Sirov

Institute of chemistry of vegetative substances n. a. acad. J. .Junusov of academy of sciences of Republic Uzbekistan

Dr Med Sci, Professor. Head, Pharmacology and toxicology laboratory

References

Supplementary files