Benzopyran Derivative Improves Synaptic Plasticity, Exploration Interest and Alleviates Amyloidogenesis and Astrogliosis in 5xFAD Mice

Мұқаба

Дәйексөз келтіру

Толық мәтін

Ашық рұқсат Ашық рұқсат
Рұқсат жабық Рұқсат берілді
Рұқсат жабық Тек жазылушылар үшін

Аннотация

Current Alzheimer’s disease (AD) therapies offer only symptomatic relief and fail to halt disease progression, underscoring the urgent need for novel therapeutic strategies. We have previously shown that selective positive allosteric modulator of TRPC6, benzopyran derivative (C20), exhibits synaptoprotective properties at nanomolar concentrations, restores synaptic plasticity in 5xFAD mice, and enhances hippocampus-dependent memory. Here, we further evaluate the preclinical efficacy and safety of C20, focusing on its effects on chronic toxicity, mutagenicity, amyloidosis, astrogliosis, synaptic plasticity, and behavior in a transgenic AD model. Chronic and acute toxicity studies were performed on female wild type mice. The Ames test was conducted using Salmonella typhimurium and E. coli strains to evaluate the mutagenic potential of C20. 8 months old 5xFAD were used as model of AD. Electrophysiological recordings were applied to study long term potentiation in hippocampal slices of 5xFAD mice following intraperitoneal injections of C20. Behavioral testing included the open field test. Immunohistochemical analyses were performed to quantify amyloid plaques and astrogliosis in the hippocampus. Chronic and acute toxicity studies revealed no significant adverse effects on mice weight and survival, indicating that C20 is well-tolerated at the tested dose. The Ames test confirmed that C20 is almost non-mutagenic. Behavioral testing demonstrated that C20-treated mice exhibited increased exploration in the open field test. Immunohistochemical analyses detected a significant reduction in amyloid plaques and astrogliosis. Our findings suggest that C20 is a safe and effective therapeutic candidate for AD, with the potential to restore synaptic plasticity, improve cognitive function, and reduce pathological hallmarks of the disease.

Негізгі сөздер

Авторлар туралы

N. Zernov

Pavlov Institute of Physiology

Laboratory of Molecular Neurobiology St. Petersburg, Russia

D. Melenteva

Peter the Great St. Petersburg Polytechnic University

Laboratory of Molecular Neurodegeneration St. Petersburg, Russia

E. Popugaeva

Peter the Great St. Petersburg Polytechnic University

Email: lena.popugaeva@gmail.com
Laboratory of Molecular Neurodegeneration St. Petersburg, Russia

Әдебиет тізімі

  1. Long J.M., Holtzman D.M. (2019) Alzheimer disease: an update on pathobiology and treatment strategies. Cell. 179, 312–339. https://doi.org/10.1016/J.CELL.2019.09.001
  2. Hardy J., Selkoe D.J. (2002) The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. 297, 353–356. https://doi.org/10.1126/SCIENCE.1072994
  3. Haass C., Selkoe D.J. (2007) Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer’s amyloid β-peptide. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 8, 101–112
  4. Selkoe D.J. (2002) Alzheimer’s disease is a synaptic failure. Science. 298, 789–791. https://doi.org/10.1126/SCIENCE.1074069
  5. De Strooper B., Karran E. (2016) The cellular phase of Alzheimer’s disease. Cell. 164, 603–615. https://doi.org/10.1016/J.CELL.2015.12.056
  6. Jack C.R., Knopman D.S., Jagust W.J., Shaw L.M., Aisen P.S., Weiner M.W., Petersen R.C., Trojanowski J.Q. (2010) Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer’s pathological cascade. Lancet Neurol. 9, 119–128. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(09)70299-6
  7. Musiek E.S., Holtzman D.M. (2015) Three dimensions of the amyloid hypothesis: time, space and “wingmen.” Nat. Neurosci. 18, 800–806. https://doi.org/10.1038/nn.4018
  8. Heneka M.T., Carson M.J., Khoury J.E., Landreth G.E., Brosseron F., Feinstein D.L., Jacobs A.H., Wyss-Coray T., Vitorica J., Ransohoff R.M., Herrup K., Frautschy S.A., Finsen B., Brown G.C., Verkhratsky A., Yamanaka K., Koistinaho J., Latz E., Halle A., Petzold G.C., Town T., Morgan D., Shinohara M.L., Perry V.H., Holmes C., Bazan N.G., Brooks D.J., Hunot S., Joseph B., Deigendesch N., Garaschuk O., Boddeke E., Dimarello C.A., Breitner J.C., Cole G.M., Golenbock D.T., Kummer M.P. (2015) Neuroinflammation in Alzheimer’s disease. Lancet Neurol. 14, 388–405. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(15)70016-5
  9. Rodriguez-Vieitez E., Kumar A., Malarte M.L., Ioannou K., Rocha F.M., Chiotis K. (2024) Imaging neuroinflammation: quantification of astrocytosis in a multitracer PET approach. Meth. Mol. Biol. 2785, 195–218. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-3774-6_13
  10. Guerreiro R., Wojtas A., Bras J., Carrasquillo M., Rogaeva E., Majounie E., Cruchaga C., Sassi C., Kauwe J.S.K., Younkin S., Hazrati L., Collinge J., Pocock J., Lashley T., Williams J., Lambert J.-C., Amouyel P., Goate A., Rademakers R., Morgan K., Powell J., St. George-Hyslop P., Singleton A., Hardy J. (2013) TREM2 variants in Alzheimer’s disease. N. Engl. J. Med. 368, 117–127. https://doi.org/10.1056/NEJMOA1211851
  11. Griciuc A., Serrano-Pozo A., Parrado A.R., Lesinski A.N., Asselin C.N., Mullin K., Hooli B., Choi S.H., Hyman B.T., Tanzi R.E. (2013) Alzheimer’s disease risk gene CD33 inhibits microglial uptake of amyloid beta. Neuron. 78, 631–643. https://doi.org/10.1016/J.NEURON.2013.04.014
  12. Ittner L.M., Götz J. (2010) Amyloid-β and tau – a toxic pas de deux in Alzheimer’s disease. Nat. Rev. Neuroscience. 12, 67–72. https://doi.org/10.1038/nrn2967
  13. Heppner F.L., Ransohoff R.M., Becher B. (2015) Immune attack: the role of inflammation in Alzheimer disease. Nat. Rev. Neuroscience. 16, 358–372. https://doi.org/10.1038/nrn3880
  14. Sevigny J., Chiao P., Bussière T., Weinreb P.H., Williams L., Maier M., Dunstan R., Salloway S., Chen T., Ling Y., O’Gorman J., Qian F., Arastu M., Li M., Chollate S., Brennan M.S., Quintero-Monzon O., Scannevin R.H., Arnold H.M., Engber T., Rhodes K., Ferrero J., Hang Y., Mikulski A., Grimm J., Hock C., Nitsch R.M., Sandrock A. (2016) The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature. 537, 50–56. https://doi.org/10.1038/nature19323
  15. van Dyck C.H., Swanson C.J., Aisen P., Bateman R.J., Chen C., Gee M., Kanekiyo M., Li D., Reyderman L., Cohen S., Froelich L., Katayama S., Sabbagh M., Vellas B., Watson D., Dhadda S., Irizarry M., Kramer L.D., Iwatsubo T. (2023) Lecanemab in early Alzheimer’s disease. N. Engl. J. Med. 388, 142–143. https://doi.org/10.1056/NEJMOA2212948
  16. Congdon E.E., Sigurdsson E.M. (2018) Tau-targeting therapies for Alzheimer disease. Nat. Rev. Neurol. 14, 399–415. https://doi.org/10.1038/s41582-018-0013-z
  17. Ulland T.K., Colonna M. (2018) TREM2 – a key player in microglial biology and Alzheimer disease. Nat. Rev. Neurol. 14, 667–675. https://doi.org/10.1038/s41582-018-0072-1
  18. Zhou J., Du W., Zhou K., Tai Y., Yao H., Jia Y., Ding Y., Wang Y. (2008) Critical role of TRPC6 channels in the formation of excitatory synapses. Nat. Neurosci. 11, 741–743. https://doi.org/10.1038/nn.2127
  19. Wang J., Lu R., Yang J., Li H., He Z., Jing N., Wang X., Wang Y. (2015) TRPC6 specifically interacts with APP to inhibit its cleavage by γ-secretase and reduce Aβ production. Nat. Commun. 6, 1–12. https://doi.org/10.1038/ncomms9876
  20. Tai Y., Feng S., Ge R., Du W., Zhang X., He Z., Wang Y. (2008) TRPC6 channels promote dendritic growth via the CaMKIV-CREB pathway. J. Cell. Sci. 121, 2301–2307. https://doi.org/10.1242/JCS.026906
  21. Hafner S., Urban N., Schaefer M. (2019) Discovery and characterization of a positive allosteric modulator of transient receptor potential canonical 6 (TRPC6) channels. Cell Calcium. 78, 26–34. https://doi.org/10.1016/J.CECA.2018.12.009
  22. Zernov N., Veselovsky A.V., Poroikov V.V., Melenteva D., Bolshakova A., Popugaeva E. (2022) New positive TRPC6 modulator penetrates blood–brain barrier, eliminates synaptic deficiency and restores memory deficit in 5xFAD Mice. Int. J. Mol. Sci. 23, 13552. https://doi.org/10.3390/IJMS232113552
  23. Zernov N., Ghamaryan V., Melenteva D., Makichyan A., Humanyan L., Popugaeva E. (2024) Discovery of a novel piperazine derivative, emp2: a selective TRPC6 activator suitable for treatment of synaptic deficiency in Alzheimer’s disease hippocampal neurons. Sci. Rep. 14, 1–15. https://doi.org/10.1038/s41598-024-73849-z
  24. Pádua M.S., Guil-Guerrero J.L., Lopes P.A. (2024) Behaviour hallmarks in alzheimer’s disease 5xFAD mouse model. Int. J. Mol. Sci. 25, 6766. https://doi.org/10.3390/IJMS25126766
  25. Zernov N., Popugaeva E. (2023) Role of neuronal TRPC6 channels in synapse development, memory formation and animal behavior. Int. J. Mol. Sci. 24, 15415. https://doi.org/10.3390/IJMS242015415
  26. Devi L., Ohno M. (2016) Cognitive benefits of memantine in Alzheimer’s 5xFAD model mice decline during advanced disease stages. Pharmacol. Biochem. Behav. 144, 60–66. https://doi.org/10.1016/J.PBB.2016.03.002
  27. Inestrosa N.C., Tapia-Rojas C., Griffith T.N., Carvajal F.J., Benito M.J., Rivera-Dietter A., Alvarez A.R., Serrano F.G., Hancke J.L., Burgos P.V., Parodi J., Varela-Nallar L. (2011) Tetrahydrohyperforin prevents cognitive deficit, Aβ deposition, tau phosphorylation and synaptotoxicity in the APPswe/PSEN1ΔE9 model of Alzheimer’s disease: a possible effect on APP processing. Transl. Psychiatry. https://doi.org/10.1038/tp.2011.19
  28. Klusa V., Germane S., Nöldner M., Chatterjee S.S. (2001) Hypericum extract and hyperforin: memory-enhancing properties in rodents. Pharmacopsychiatry. 34, 61–69. https://doi.org/10.1055/S-2001-15451/ID/23/BIB
  29. Oblak A.L., Lin P.B., Kotredes K.P., Pandey R.S., Garceau D., Williams H.M., Uyar A., O’Rourke R., O’Rourke S., Ingraham C., Bednarczyk D., Belanger M., Cope Z.A., Little G.J., Williams S.P.G., Ash C., Bleckert A., Ragan T., Logsdon B.A., Mangravite L.M., Sukoff Rizzo S.J., Territo P.R., Carter G.W., Howell G.R., Sasner M., Lamb B.T. (2021) Comprehensive evaluation of the 5XFAD mouse model for preclinical testing applications: A MODEL-AD Study. Front. Aging. Neurosci. 13, 713726. https://doi.org/10.3389/FNAGI.2021.713726/BIBTEX
  30. Lee M., Lee H.J., Jeong Y.J., Oh S.J., Kang K.J., Han S.J., Nam K.R., Lee Y.J., Lee K.C., Ryu Y.H., Hyun I.Y., Choi J.Y. (2019) Age dependency of mGluR5 availability in 5xFAD mice measured by PET. Neurobiol. Aging. 84, 208–216. https://doi.org/10.1016/J.NEUROBIOLAGING.2019.08.006
  31. Kalueff A.V., Tuohimaa P. (2004) Experimental modeling of anxiety and depression. Acta Neurobiol. Exp. (Wars) 64, 439–448. https://doi.org/10.55782/ANE-2004-1526
  32. Crusio W.E. (2001) Genetic dissection of mouse exploratory behaviour. Behav. Brain Res. 125, 127–132. https://doi.org/10.1016/S0166-4328(01)00280-7
  33. Dahlgren K.N., Manelli A.M., Blaine Stine W., Baker L.K., Krafft G.A., Ladu M.J. (2002) Oligomeric and fibrillar species of amyloid-β peptides differentially affect neuronal viability. J. Biol. Chem. 277, 32046–32053. https://doi.org/10.1074/JBC.M201750200
  34. Kim J.H., Choi S., Jung J.E., Roh E.J., Kim H.J. (2006) Capacitative Ca2+ entry is involved in regulating soluble amyloid precursor protein (sAPPα) release mediated by muscarinic acetylcholine receptor activation in neuroblastoma SH-SY5Y cells. J. Neurochem. 97, 245–254. https://doi.org/10.1111/J.1471-4159.2006.03734.X
  35. Tao R., Lu R., Wang J., Zeng S., Zhang T., Guo W., Zhang X., Cheng Q., Yue C., Wang Y., Jing N. (2020) Probing the therapeutic potential of TRPC6 for Alzheimer’s disease in live neurons from patient-specific iPSCs. J. Mol. Cell. Biol. 12, 807–816. https://doi.org/10.1093/JMCB/MJA0207
  36. Dinamarca M.C., Cerpa W., Garrido J., Hancke J.L., Inestrosa N.C. (2006) Hyperforin prevents β-amyloid neurotoxicity and spatial memory impairments by disaggregation of Alzheimer’s amyloid-β-deposits. Mol. Psychiatry. 11, 1032–1048. https://doi.org/10.1038/j.mp.4001866
  37. Wyss-Coray T., Loike J.D., Brionne T.C., Lu E., Anankov R., Yan F., Silverstein S.C., Husemann J. (2003) Adult mouse astrocytes degrade amyloid-β in vitro and in situ. Nat. Med. 9, 453–457. https://doi.org/10.1038/nm838
  38. Garwood C.J., Pooler A.M., Atherton J., Hanger D.P., Noble W. (2011) Astrocytes are important mediators of Aβ-induced neurotoxicity and tau phosphorylation in primary culture. Cell Death Dis. 2, e167–e167. https://doi.org/10.1038/cddis.2011.50
  39. Liu L., Chen M., Lin K., Xiang X., Yang J., Zheng Y., Xiong X., Zhu S. (2021) TRPC6 attenuates cortical astrocytic apoptosis and inflammation in cerebral ischemic/reperfusion injury. Front. Cell Dev. Biol. 8, 594283. https://doi.org/10.3389/FCELL.2020.594283/BIBTEX
  40. Singh D. (2022) Astrocytic and microglial cells as the modulators of neuroinflammation in Alzheimer’s disease. J. Neuroinflam. 19, 1–15. https://doi.org/10.1186/S12974-022-02565-0
  41. De Sousa R.A.L. (2022) Reactive gliosis in Alzheimer’s disease: a crucial role for cognitive impairment and memory loss. Metab. Brain Dis. 37, 851–857. https://doi.org/10.1007/S11011-022-00953-2/FIGURES/3
  42. Santín S., Ars E., Rossetti S., Salido E., Silva I., García-Maset R., Giménez I., Ruiz P., Mendizábal S., Nieto J.L., Peña A., Camacho J.A., Fraga G., Cobo M.A., Bernis C., Ortiz A., De Pablos A.L., Sánchez-Moreno A., Pintos G., Mirapeix E., Fernández-Llama P., Ballarin J., Torra R. (2009) TRPC6 mutational analysis in a large cohort of patients with focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol. Dial. Transplant. 24, 3089–3096. https://doi.org/10.1093/NDT/GFP229
  43. Cahalan M.D. (2009) STIMulating store-operated Ca2+ entry. Nat. Cell Biol. 11, 669–677. https://doi.org/10.1038/ncb0609-669
  44. Woelk H., Burkard G., Grunwald J. (1994) Benefits and risks of the hypericum extract LI 160: drug monitoring study with 3250 patients. J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 7 (1 suppl), 34–38. https://doi.org/10.1177/089198879400701510
  45. Khan S.U., Khan S.U., Suleman M., Khan M.U., Alsuhaibani A.M., Refat M.S., Hussain T., Ud Din M.A., Saeed S. (2024) The multifunctional TRPC6 protein: significance in the field of cardiovascular studies. Curr. Probl. Cardiol. 49, 102112. https://doi.org/10.1016/J.CPCARDIOL.2023.102112

Қосымша файлдар

Қосымша файлдар
Әрекет
1. JATS XML
Жүктеу

© Russian Academy of Sciences, 2025

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».