Два случая синдрома делеции 16p11.2 у девочек-подростков с пороками развития половых органов

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Актуальность: Синдром делеции хромосомы 16p11.2 – клинически гетерогенное состояние, которое характеризуется нарушением психоречевого развития, ожирением, психическими расстройствами. Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования, однако из-за неполной пенетрантности и вариабельности проявлений носительство микроделеции нередко протекает незаметно. Частота делеции 16p11.2 среди пациентов с задержкой развития, расстройствами аутистического спектра, шизофренией, ожирением, пороками мочеполовых органов в разы выше, чем в популяции. При аплазии матки и влагалища (синдром Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера) микроделеции 16p11.2 с вовлечением гена TBX6 являются частой генетической находкой. Точечные варианты в гене TBX6 были описаны при синдроме Херлина–Вернера–Вундерлиха.

Цель: Изучить генетические причины аномалий матки и влагалища у двух пациенток с микроделецией 16p11.2.

Материалы и методы: Пациенткам было проведено полноэкзомное секвенирование с анализом вариаций числа копий. Пациентке Г. также был проведен хромосомный микроматричный анализ. Пациенткам и их родителям выполнено секвенирование генома с низким покрытием для определения происхождения делеции 16p11.2.

Результаты: У пациентки Е. с аплазией матки и влагалища и у пациентки Г. с синдромом Херлина–Вернера–Вундерлиха обнаружена проксимальная делеция 16p11.2. Отмечались экстрагенитальные симптомы генетического заболевания: у пациентки Е. – тромбоцитопения, ожирение, скелетные аномалии; у пациентки Г. – задержка психоречевого развития, аплазия почки, также скелетные аномалии.

Заключение: Приведенные случаи подтверждают плейотропное влияние делеции 16p11.2 и необходимость мультидисциплинарного подхода к пациентам с данным генетическим вариантом. Учитывая отсутствие патогномоничных признаков, среди пациентов с аномалиями мочеполовой системы, задержкой психоречевого развития, ожирением и гематологическими аномалиями должна проводиться дифференциальная диагностика с данным заболеванием. Поскольку пациентки имеют возможность реализации репродуктивной функции, выявление микроделеции 16p11.2 значимо влияет на оценку рисков врожденной патологии у их детей и тактику планирования беременности.

Об авторах

Полина Николаевна Цабай

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автор, ответственный за переписку.
Email: polinatsabai@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5110-0827

врач-генетик отделения клинической генетики

Россия, Москва

Ирина Сергеевна Мукосей

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: polinatsabai@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2225-8366

н.с. лаборатории анализа геномных данных

Россия, Москва

Залина Кимовна Батырова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4997-6090

к.м.н., врач-гинеколог отделения детской и подростковой гинекологии

Россия, Москва

Надежда Сергеевна Павлова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: pavnadser@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5619-2695

м.н.с. отделения клинической генетики

Россия, Москва

Заира Хасановна Кумыкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: zai-kumykova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7511-1432

к.м.н., врач-гинеколог отделения детской и подростковой гинекологии

Россия, Москва

Игорь Олегович Саделов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: sadelovigor@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5144-6307

врач-генетик лаборатории анализа геномных данных

Россия, Москва

Ирина Ильинична Кириллова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: polinatsabai@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-2182-9631

специалист лаборатории анализа геномных данных

Россия, Москва

Александр Андреевич Воскобойников

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: polinatsabai@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4543-7156

м.н.с. лаборатории анализа геномных данных

Россия, Москва

Екатерина Шубина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: e_shubina@oparina4.ru
ORCID iD: 0000-0003-4383-7428

к.б.н., заведующая лабораторией анализа геномных данных Института репродуктивной генетики

Россия, Москва

Елена Витальевна Уварова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Email: elena-uvarova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3105-5640

д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН, заведующая отделением детской и подростковой гинекологии

Россия, Москва

Список литературы

  1. Smajlagić D., Lavrichenko K., Berland S., Helgeland Ø., Knudsen G.P., Vaudel M. et al. Population prevalence and inheritance pattern of recurrent CNVs associated with neurodevelopmental disorders in 12,252 newborns and their parents. Eur. J. Hum. Genet. 2021. 29(1): 205-15. https://dx.doi.org/10.1038/s41431-020-00707-7
  2. Goh S., Dudding-Byth T., Pinese M., Kirk E.P. Updated penetrance estimates for recurrent copy number variants – an improved definition and formula. Eur. J. Hum. Genet. 2025; 26: 34. https://dx.doi.org/10.1038/s41431-025-01948-0
  3. Goh S., Thiyagarajan L., Dudding-Byth T., Pinese M., Kirk E.P. et al. A systematic review and pooled analysis of penetrance estimates of copy-number variants associated with neurodevelopment. Genet. Med. 2025; 27(1): 101227. https://dx.doi.org/10.1016/j.gim.2024.101227
  4. Auwerx C., Kutalik Z., Reymond A. The pleiotropic spectrum of proximal 16p11.2 CNVs. Am. J. Hum. Genet. 2024; 111(11): 2309-46. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2024.08.015
  5. Herlin M.K. Genetics of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome: advancements and implications. Front. Endocrinol. 2024; 15: 1368990. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2024.1368990
  6. Chu C., Li L., Lu D., Duan A.H., Luo L.J., Li S. et al. Whole-exome sequencing identified a TBX6 loss of function mutation in a patient with distal vaginal atresia. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2019; 32(5): 550-4. https://dx.doi.org/10.1016/j.jpag.2019.06.006
  7. Tewes A.C., Hucke J., Römer T., Kapczuk K., Schippert C., Hillemanns P. et al. Sequence variants in TBX6 are associated with disorders of the müllerian ducts: an update. Sex. Dev. 2019; 13(1): 35-40. https://dx.doi.org/10.1159/000496819
  8. Vos N., Kleinendorst L., van der Laan L., van Uhm J., Jansen P.R., van Eeghen A.M. et al. Evaluation of 100 Dutch cases with 16p11.2 deletion and duplication syndromes; from clinical manifestations towards personalized treatment options. Eur. J. Hum. Genet. 2024; 32(11): 1387-1401. https://dx.doi.org/10.1038/s41431-024-01601-2
  9. Chung W.K., Roberts T.P., Sherr E.H., Snyder L.G., Spiro J.E. 16p11.2 deletion syndrome. Curr. Opin. Genet. Dev. 2021; 68: 49-56. https://dx.doi.org/10.1016/j.gde.2021.01.011
  10. Leone R., Zuglian C., Brambilla R., Morella I. Understanding copy number variations through their genes: a molecular view on 16p11.2 deletion and duplication syndromes. Front. Pharmacol. 2024; 15: 1407865. https://dx.doi.org/10.3389/fphar.2024.1407865
  11. Chung W.K., Herrera F.F. Health supervision for children and adolescents with 16p11.2 deletion syndrome. Cold Spring Harb. Mol. Case Stud. 2024; 9(4): a006316. https://dx.doi.org/10.1101/mcs.a006316
  12. Khoreva A., Butov K.R., Nikolaeva E.I., Martyanov A., Kulakovskaya E., Pershin D. et al. Novel hemizygous CORO1A variant leads to combined immunodeficiency with defective platelet calcium signaling and cell mobility. J. Allergy Clin. Immunol. Glob. 2023; 3(1): 100172. https://dx.doi.org/10.1016/j.jacig.2023.100172
  13. Stocker T.J., Pircher J., Skenderi A., Ehrlich A., Eberle C., Megens R.T.A. et al. The actin regulator coronin-1A modulates platelet shape change and consolidates arterial thrombosis. Thromb. Haemost. 2018; 118(12): 2098-111. https://dx.doi.org/10.1055/s-0038-1675604
  14. Кругляк Д.А., Буралкина Н.А., Ипатова М.В., Батырова З.К., Уварова Е.В. Аплазия влагалища и матки (синдром Майера-Рокитанского-Кюстнера-Хаузера): этиология, патогенетические аспекты и теории формирования порока (обзорлитературы). Гинекология. 2018; 20(2): 64-6. [Kruglyak D.A., Buralkina N.A., Ipatova M.V., Batyrova Z.K., Uvarova E.V. Aplasia of the vagina and uterus (Mayer-Rokitansky-Kustner-Hauser syndrome): etiology, pathogenetic aspects and theory of the formation of defect (literature review). Gynecology. 2018; 20(2): 64-6 (in Russian)]. https://dx.doi.org/10.26442/2079-5696_2018.2.64-66
  15. Nik-Zainal S., Strick R., Storer M., Huang N., Rad R., Willatt L. et al. High incidence of recurrent copy number variants in patients with isolated and syndromic Müllerian aplasia. J. Med. Genet. 2011; 48(3): 197-204. https://dx.doi.org/10.1136/jmg.2010.082412
  16. Chen W., Liu J., Yuan D., Zuo Y., Liu Z., Liu S. et al. Progress and perspective of TBX6 gene in congenital vertebral malformations. Oncotarget. 2016; 7(35): 57430-41. https://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.10619
  17. Liu J., Wu N., Yang N., Takeda K., Chen W., Li W., Du R. et al. TBX6-associated congenital scoliosis (TACS) as a clinically distinguishable subtype of congenital scoliosis: further evidence supporting the compound inheritance and TBX6 gene dosage model. Genet. Med. 2019; 21(7): 1548-58. https://dx.doi.org/10.1038/s41436-018-0377-x
  18. Ma C., Chen N., Jolly A., Zhao S., Coban-Akdemir Z., Tian W. et al. Functional characteristics of a broad spectrum of TBX6 variants in Mayer-Rokitansky- Küster-Hauser syndrome. Genet. Med. 2022; 24(11): 2262-73. https://dx.doi.org/10.1016/j.gim.2022.08.012
  19. Su K., Liu H, Ye X, Jin H, Xie Z, Yang C. et al. Recurrent human 16p11.2 microdeletions in type I Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome patients in Chinese Han population. Mol. Genet. Genomic Med. 2024; 12(1): e2280. https://dx.doi.org/10.1002/mgg3.2280
  20. Chen N., Zhao S., Jolly A., Wang L., Pan H., Yuan J. et al. Perturbations of genes essential for Müllerian duct and Wölffian duct development in Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Am. J. Hum. Genet. 2021; 108(2): 337-45. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.12.014
  21. Seth A., Rivera A., Chahdi A., Choi I.S., Medina-Martinez O., Lewis S. et al. Gene dosage changes in KCTD13 result in penile and testicular anomalies via diminished androgen receptor function. FASEB J. 2022; 36(11): e22567. https://dx.doi.org/10.1096/fj.202200558R
  22. Haller M., Au J., O'Neill M., Lamb D.J. 16p11.2 transcription factor MAZ is a dosage-sensitive regulator of genitourinary development. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2018; 115(8): E1849-58. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.1716092115
  23. Sen K., Genser I., DiFazio M., DiSabella M. Haploinsufficiency of PRRT2 leading to familial hemiplegic migraine in chromosome 16p11.2 deletion syndrome. Neuropediatrics. 2022; 53(4): 279-82. https://dx.doi.org/10.1055/a-1863-1798
  24. da Silva Assis I.S., Salum K.C.R., Felício R.F.M., Palhinha L., de Medeiros Abreu G., Silva T. et al. Genomic deletions on 16p11.2 associated with severe obesity in Brazil. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2025; 15: 1495534. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2024.1495534

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).