Том 61, № 7 (2025)

Описан эффективный синтез ценных 2-арилпропионовых кислот Pd-катализируемым карбонилированием соответствующих алкенов с использованием CO и HCOOH. Высокая региоселективность достигается путем добавления поливинилпирролидона. Преимущество предлагаемого метода заключается в мягких условиях реакции, доступной каталитической системе и низкой загрузке Pd. Были получены целевые 2-арилпропионовые кислоты с выходами от 48 до 77%. Метод был использован для полного синтеза гас-напроксена, исходя из коммерчески доступной 6-гидрокси-2-нафтойной кислоты. Кроме того, продемонстрировано гидроксикарбонилирование винилацетата в 2-ацетоксипропионовую кислоту.

Взаимодействие орто-карбораниллития с 3,6-ди(2-пиридил)-1,2,4,5-тетразином, рассматриваемое как пример стратегии “от сложного к простому” в химии карборанов, приводит к ранее неизвестному 3-орто-карборанил-[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридину в результате раскрытия тетразинового и последующего замыкания триазольного цикла с элиминированием азота. Структура полученного соединения была подтверждена данными спектроскопических и рентгеноструктурных исследований. Предложен механизм реакции, который дополнительно подтверждался квантово-химическими расчетами электронных плотностей и функции Фукуи.

В работе описан синтез избирательно 3,4’,6’-три- и 3,4,4’,6’-тетра-O-сульфатированных производных аминопропил-гликозида дисахарида α-D-GalNAc-(1–2)-α-L-Fuc (1 и 2), структурно родственных весьма необычным фрагментам углеводных цепей гексозаминогликанов, обнаруженных в составе боковых цепей фукоэилированных хондроитинсульфатов (ФХС) из морских огурцов Holothuria nobilis и Psolus peronii. Спейсерированные дисахариды 1 и 2 получены при реализации общей синтетической схемы, включающей использование избирательно защищенных L-фукозного и фенил-1-селено-2-азидо-2-дезокси-галактозного блоков, последний из которых синтезирован с помощью азидофенилселенилирования триацетилгалакталя. Целевые продукты 1 и 2 будут использованы в качестве модельных соединений для выявления фармакофорных элементов в составе указанных ФХС, ответственных за его биологическую активность.

Проведен сравнительный анализ каталитической эффективности различных органокатализаторов карбоксилирования эпоксидов на основе аммониевых и фосфониевых солей. Результаты показывают, что среди низкомолекулярных ониевых солей на эффективность карбоксилирования эпоксидов оказывают влияние как структура катализатора, так и его растворимость в реакционной среде. Наилучшая эффективность была достигнута с тетрабутил-замещенными ониевыми иодидами и бромидами. Добавка 20 мол.% воды вместе с ониевой солью существенно ускоряет реакцию с эпоксидами и приводит к количественным выходам моно- и дизамещенных циклических карбонатов. Катализатор полистирольного типа, модифицированный иммобилизованной трибутилфосфониевой группой (кат. 4 мол.%), с добавкой 1 экв. воды приводит к количественному выходу бутиленкарбоната и может быть использован многократно, без потери каталитической активности (протестирован на 10 циклах), что делает его перспективным для практического применения.

Реакцией N-метилированного Нимесулида с реагентом Койзера на основе 4-иод-3,5-диметилизоксазола (DMIX-I(OH)OTs) была получена соответствующая соль иодония, взаимодействие которой с S, O, N-нуклеофилами приводило к получению функционально замещенных производных Нимесулида.

Исследован подход к получению конъюгатов ипидакрина и трифторметильных пиразолов, содержащих в качестве функциональных заместителей ацетильную, гидразонную или оксимную группу. Алкилирование 5-ацетил-3-(трифторметил)пиразола 2-хлорацетамидом ипидакрина протекает нерегиоселективно по атомам азота пиразольного кольца, давая смесь 3-/5-CF₃-региоизомерных продуктов. Введение гидразонного/оксимного заместителя в структуру CF₃-пиразолов приводит к преимущественному формированию 3-CF₃-региоизомерных конъюгатов. При этом в реакциях алкилирования наблюдается сохранение арилгидразонного заместителя в пиразолилсодержащих ипидакринах, тогда как оксимная группа претерпевает гидролиз до ацетильной функции. Конъюгирование 5-(1-гидразинилиденэтил)пиразола с 3-хлорпропанамидом ипидакрина сопровождалось частичным восстановлением гидразонного заместителя. 4-Хлорбутанамид ипидакрина в MeCN не вступал в реакцию с пиразолами, а при нагревании в ДМФА 5-(1-гидразинилиденэтил)пиразол претерпевал переаминирование с образованием симметричного кетазина. Конъюгат с N-пропанамидным спейсером проявил умеренную селективную ингибирующую активность в отношении бутирилхолинэстеразы (IC₅₀ = 14.5 ± 0.8 μM) и самоагрегации β-амилоида (1–42) (37.7 ± 2.6% при 100 мкМ). Введение арильного заместителя в гидразонный фрагмент привело к увеличению антиоксидантной активности пиразолов и к появлению у конъюгатов значимых антиоксидантных свойств в тестах ABTC (TEAC = 0.47–0.56) и FRAP (0.44–0.55 TE).

Устойчивость бактерий к β-лактамным антибиотикам является одной из ключевых проблем мирового здравоохранения. Основным механизмом, лежащим в основе антибиотикорезистентности, является продуцирование патогенными микроорганизмами β-лактамаз. Эти ферменты разделены на четыре класса (A–D), при этом наибольшую угрозу представляют металло-β-лактамазы класса B, особенно семейство Нью-Дели металло-β-лактамаз (NDM). Эти цинк-зависимые ферменты способны инактивировать практически все β-лактамные антибиотики, и на сегодняшний день для данного класса не существует клинически одобренных ингибиторов. Ранее было показано, что некоторые производные индол-2-карбоновой кислоты, гидроксамовых кислот и глицина могут ингибировать NDM-1 за счет взаимодействия с ионами Zn²⁺ и аминокислотными остатками в активном центре фермента. Однако антибактериальный потенциал указанных соединений на основе индол-2-карбоксамида в качестве ингибиторов металло-β-лактамаз до сих пор не исследован. В рамках поиска новых кандидатов для создания специфических ингибиторов металло-β-лактамаз был модифицирован известный ингибитор NDM-1 на основе индол-2-карбоновой кислоты с целью получения ранее не описанных аналогов – индол-2-карбоксамидов, производных гидроксамовой кислоты, глицина и иминодиуксусной кислоты. Для этого была адаптирована методика, основанная на использовании конденсирующего агента PyBOP. Полученные соединения ингибируют NDM-1 в микромолярном диапазоне концентраций (IC₅₀ = 20–60 µM), что подчеркивает значимую роль заместителя во 2-м положении в связывании с активным центром фермента. Было показано, что модификация карбоксильной группы во 2-м положении индольного цикла функциональными фрагментами, обладающими собственной ингибирующей активностью, приводит к снижению активности исходного производного индол-2-карбоновой кислоты.

Реакции диметилацеталей дифторацетил- и трифторацетилпирувальдегидов с метил- и фенилгидразином в метаноле проходят региоселективно и позволяют получать N-метил- и N-фенилзамещенные 5-полифторметилпиразол-3-карбальдегиды и их диметилацетали с хорошими выходами. Региоизомерные N-метил- и N-фенилзамещенные 3-полифторметилпиразол-5-карбальдегиды и их диметилацетали синтезированы с умеренными выходами при проведении реакций тех же реагентов в трифторэтаноле или уксусной кислоте.

Проведено исследование реакции цианирования производных 2-(5-иодтриазолил)-фенилуксусных кислот в условиях палладиевого катализа. Обнаружено, что выбор источника цианид-иона позволяет влиять на хемоселективность процесса. Так, при использовании CuCN происходит лишь ожидаемое замещение иода на нитрильную группу, в то время как KCN выступает не только в роли источника цианида, но и основания, что вызывает внутримолекулярную конденсацию продукта цианирования, приводящую к образованию триазоло[1,5-a]хинолина. Разработанный подход позволяет проводить направленный синтез как 5-цианотриазолов, так и продуктов их циклизации с хорошими выходами (63—88%). Показано, что полученные триазоло[1,5-a]хинолины обладают флуоресцентными свойствами в твердом состоянии и в растворе.

Исследовано палладий-катализируемое арилирование трис(3-аминопропил)амина (TRPN) ряда галогенпроизводных нафталина, антрацена, фенантрена и пирена, в результате синтезированы соответствующие N,N',N"-триарилпроизводные, при этом наилучшие выходы (практически количественные) целевых соединений получены в результате взаимодействий с 1-хлор- и 9-бро-мантраценами. Изучение спектров флуоресценции полученных соединений в присутствии катионов металлов показало, что полное или очень сильное тушение эмиссии наблюдается при добавлении перхлоратов Cu(II), Al(III), Cr(III) в случае 1-нафтил-, 2-антрил- и 9-фенантренилпроизводных TRPN, а для 1-пиренильного производного характерно полное тушение флуоресценции только в присутствии катионов меди. Для ряда других катионов металлов наблюдаются необычные изменения в интенсивности эмиссии с гипсохромными сдвигами максимума примерно на 10 нм. Характеристические изменения в спектрах поглощения соединений 2, 5, 8, наблюдаемые в присутствии катионов Cu(II), Al(III) и Cr(III), делают указанные соединения перспективными для флуоресцентного и спектрофотометрического детектирования катионов Cu(II), Al(III) и Cr(III).

На основе реакций халькогенфункционализации галогенидов теллура, селена и серы с аллилуксусной кислотой разработаны методы синтеза новых бифункциональных халькогенорганических соединений с выходами 86–99 %. Реакции дигалогенидов серы и селена приводят к халькогенидам, содержащим два бутиролактонных цикла, с выходом 97–99 %. В реакциях с TeCl₄ и TeBr₄ образуются тригалогентелланы с метилбутиролактонной группой. Взаимодействие TeBr₄ с аллилуксусной кислотой в метаноле протекает как метоксителлурирование и сопровождается превращением карбоксильной группы в метоксикарбонильную. Восстановлением тригалогентелланов с высокими выходами синтезированы соответствующие дителлуриды.

Регио- и стереоселективный синтез новых винилселеноцианатов (выходы 76–93 %), содержащих N-алкиламидные группы и гетероциклические амидные заместители, разработан на основе реакции 3-триметилсилил-2-пропинамидов с селеноцианатом калия. Реакция протекает в присутствии хлорида аммония в водном ацетонитриле и сопровождается процессом десилилирования.