Роль трансформирующего фактора роста β в поражении лёгких при COVID-19: клинико-диагностические параллели

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Тяжёлый острый респираторный синдром служит причиной сложных иммунных реакций: гиперактивации иммунокомпетентных клеток, в том числе повышения дегрануляционной активности тучных клеток и высвобождения продуктов их секретома. Гранулы тучных клеток могут содержать большое количество профибротических ферментов и цитокинов (химаза, триптаза, интерлейкин-4, 10 и 13), а также факторов роста. Проникновение коронавируса тяжёлого острого респираторного синдрома 2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) в организм и последующая сильная иммунная и воспалительная реакция, а также нарушение регуляции коагуляционных и фибринолитических путей вызывают массивную активацию латентного (неактивного) трансформирующего фактора роста β (transforming growth factor β, TGF-β) в лёгких, а также латентного пула TGF-β в крови больных коронавирусной инфекцией 2019 года (coronavirus disease 2019, COVID-19).

Цель исследования — изучить участие TGF-β в поражении лёгких у пациентов с COVID-19 путём исследования аутопсийного материала лёгких, определения количественного уровня TGF-β с дальнейшим корреляционным анализом клинико-лабораторных показателей.

Материалы и методы. В исследование включены образцы аутопсийного материала лёгких, взятых у пациентов, умерших от COVID-19 тяжёлого течения. Вскрытие проводили после смерти пациентов на вторые сутки, отбирали аутопсийный материал для гистологического исследования. Выполняли корреляционный анализ количества TGF-β-позитивных клеток и клинико-лабораторных показателей.

Результаты. В аутопсийных тканях обнаружено обширное представительство TGF-β-позитивных клеток. Выявлена отрицательная корреляционная связь между количеством TGF-β-позитивных клеток и концентрацией палочкоядерных нейтрофилов в крови (r=−0,617; p=0,033); между количеством TGF-β-позитивных клеток и концентрацией С-реактивного белка — по результатам биохимического анализа крови (r=−0,491; p=0,013). Установлена положительная корреляционная связь между количеством TGF-β-позитивных клеток и концентрацией тромбоцитов в крови (r=0,384; p=0,012); количеством TGF-β-позитивных клеток и скоростью оседания эритроцитов (r=0,409; p=0,025). Выявлена также положительная корреляционная связь между количеством TGF-β-позитивных клеток и наличием кашля у пациента в начале госпитализации (r=0,367; p=0,046).

Заключение. Установлена корреляционная связь между количеством TGF-β-позитивных клеток, концентрацией нейтрофилов, тромбоцитов, скоростью оседания эритроцитов, концентрацией С-реактивного белка и наличием кашля у пациентов, умерших от COVID-19 тяжёлой степени. Данные корреляционные связи позволяют предполагать негативное участие TGF-β и рассматривать терапевтические возможности регуляторного влияния на его активацию. Необходимо продолжить дальнейшие исследования на более крупной выборке пациентов.

Об авторах

Андрей Валериевич Будневский

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: budnev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-1171-2746
SPIN-код: 7381-0612

д-р мед. наук, профессор

Россия, Воронеж

Сергей Николаевич Авдеев

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Email: serg_avdeev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-5999-2150
SPIN-код: 1645-5524

д-р мед. наук, профессор, академик РАН

Россия, Москва

Евгений Сергеевич Овсянников

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: ovses@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8545-6255
SPIN-код: 7999-0433

д-р мед. наук, доцент, профессор

Россия, Воронеж

Надежда Геннадиевна Алексеева

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Автор, ответственный за переписку.
Email: nadya.alekseva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3357-9384
SPIN-код: 2284-2725

MD

Россия, Воронеж

Олег Николаевич Чопоров

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: onchoporov@vrngmu.ru
ORCID iD: 0000-0002-3176-499X
SPIN-код: 4294-9831

д-р техн. наук, профессор

Россия, Воронеж

Виктория Викторовна Шишкина

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: 4128069@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9185-4578
SPIN-код: 9339-7794

канд. мед. наук, доцент

Россия, Воронеж

Елена Евгеньевна Иванова

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: 89155888871@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8920-8059
SPIN-код: 9608-2647

канд. мед. наук

Россия, Воронеж

Инна Михайловна Первеева

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко; Воронежская областная клиническая больница № 1

Email: perveeva.inna@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5712-9302
SPIN-код: 5995-6533

канд. мед. наук

Россия, Воронеж; Воронеж

Список литературы

  1. Sumantri S., Rengganis I. Immunological dysfunction and mast cell activation syndrome in long COVID // Asia Pac Allergy. 2023. Vol. 13, N 1. P. 50–53. doi: 10.5415/apallergy.0000000000000022
  2. Theoharides T.C., Kempuraj D. Role of SARS-CoV-2 spike-protein-induced activation of microglia and mast cells in the pathogenesis of neuro-COVID // Cells. 2023. Vol. 12, N 5. P. 688. doi: 10.3390/cells12050688
  3. Wismans L.V., Lopuhaä B., de Koning W., et al. Increase of mast cells in COVID-19 pneumonia may contribute to pulmonary fibrosis and thrombosis // Histopathology. 2023. Vol. 82, N 3. P. 407–419. doi: 10.1111/his.14838
  4. Budnevsky A.V., Avdeev S.N., Kosanovic D., et al. Role of mast cells in the pathogenesis of severe lung damage in COVID-19 patients // Respir Res. 2022. Vol. 23, N 1. P. 371. doi: 10.1186/s12931-022-02284-3
  5. Atiakshin D.A., Shishkina V.V., Esaulenko D.I., et al. Mast cells as the target of the biological effects of molecular hydrogen in the specific tissue microenvironment // International Journal of Biomedicine. 2022. Vol. 12, N 2. P. 183–187. EDN: XIXSHE doi: 10.21103/Article12(2)_RA2
  6. Savage A., Risquez C., Gomi K., et al. The mast cell exosome-fibroblast connection: A novel pro-fibrotic pathway // Front Med (Lausanne). 2023. Vol. 10. P. 1139397. doi: 10.3389/fmed.2023.1139397
  7. Будневский А.В., Авдеев С.Н., Овсянников Е.С., и др. Роль тучных клеток и их протеаз в поражении легких у пациентов с COVID-19 // Пульмонология. 2023. T. 33, № 1. C. 17–26. EDN: KJVTRV doi: 10.18093/0869-0189-2023-33-1-17-26
  8. Budnevsky A.V., Ovsyannikov E.S., Shishkina V.V., et al. Possible unexplored aspects of covid-19 pathogenesis: the role of carboxypeptidase A3 // International Journal of Biomedicine. 2022. Vol. 12, N 2. P. 179–182. EDN: CEOCHZ doi: 10.21103/Article12(2)_RA1
  9. Arguinchona L.M., Zagona-Prizio C., Joyce M.E., et al. Microvascular significance of TGF-β axis activation in COVID-19 // Front Cardiovasc Med. 2023. Vol. 9. P. 1054690. doi: 10.3389/fcvm.2022.1054690
  10. Coutts A., Chen G., Stephens N., et al. Release of biologically active TGF-beta from airway smooth muscle cells induces autocrine synthesis of collagen // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2001. Vol. 280, N 5. P. L999–L1008. doi: 10.1152/ajplung.2001.280.5.L999
  11. Chen W. A potential treatment of COVID-19 with TGF-β blockade // Int J Biol Sci. 2020. Vol. 16, N 11. P. 1954–1955. doi: 10.7150/ijbs.46891
  12. Delpino M.V., Quarleri J. SARS-CoV-2 pathogenesis: imbalance in the renin-angiotensin system favors lung fibrosis // Front Cell Infect Microbiol. 2020. Vol. 10. P. 340. doi: 10.3389/fcimb.2020.00340
  13. Ярошецкий А.И., Грицан А.И., Авдеев С.Н., и др. Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс-синдрома // Клинические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» // Анестезиология и реаниматология. 2020. № 2. С. 5–39. EDN: KAMAJL doi: 10.17116/anaesthesiology20200215
  14. Buchwalow I.B., Böcker W. Immunohistochemistry: basics and methods. Berlin, Heidelberg: Media, 2010. doi: 10.1007/978-3-642-04609-4
  15. Будневский А.В., Авдеев С.Н., Овсянников Е.С., и др. Некоторые аспекты участия карбоксипептидазы А3 тучных клеток в патогенезе COVID-19 // Туберкулез и болезни легких. 2024. T. 102, № 1. P. 26–33. EDN: WUPNAX doi: 10.58838/2075-1230-2024-102-1-26-33
  16. Zilberberg L., Todorovic V., Dabovic B., et al. Specificity of latent TGF-β binding protein (LTBP) incorporation into matrix: role of fibrillins and fibronectin // J Cell Physiol. 2012. Vol. 227, N 12. P. 3828–3836. doi: 10.1002/jcp.24094
  17. Han H., Yang L., Liu R., et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection // Clin Chem Lab Med. 2020. Vol. 58, N 7. P. 1116–1120. doi: 10.1515/cclm-2020-0188
  18. Ito J.T., Lourenço J.D., Righetti R.F., et al. Extracellular matrix component remodeling in respiratory diseases: what has been found in clinical and experimental studies ? // Cells. 2019. Vol. 8, N 4. P. 342. doi: 10.3390/cells8040342
  19. Ojiaku C.A., Yoo E.J., Panettieri R.A. Jr. Transforming growth factor β1 function in airway remodeling and hyperresponsiveness. The missing link? // Am J Respir Cell Mol Biol. 2017. Vol. 56, N 4. P. 432–442. doi: 10.1165/rcmb.2016-0307TR
  20. Magro C., Mulvey J.J., Berlin D., et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases // Transl Res. 2020. Vol. 220. P. 1–13. doi: 10.1016/j.trsl.2020.04.007
  21. Lodigiani C., Iapichino G., Carenzo L., et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy // Thromb Res. 2020. Vol. 191. P. 9–14. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.024
  22. Renné T., Stavrou E.X. Roles of factor XII in innate immunity // Front Immunol. 2019. Vol. 10. P. 2011. doi: 10.3389/fimmu.2019.02011
  23. Göbel K., Eichler S., Wiendl H., et al. The coagulation factors fibrinogen, thrombin, and factor xii in inflammatory disorders — a systematic review // Front Immunol. 2018. Vol. 9. P. 1731. doi: 10.3389/fimmu.2018.01731
  24. Zhou F., Yu T., Du R., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10229. P. 1054–1062. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30606-1 Corrected and republished from: Lancet. 2020. Vol. 395, N 10229. P. 1038. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3
  25. Gautret P., Lagier J.C., Parola P., et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: A pilot observational study // Travel Med Infect Dis. 2020. Vol. 34. P. 101663. doi: 10.1016/j.tmaid.2020.101663
  26. Zivancevic-Simonovic S., Minic R., Cupurdija V., et al. Transforming growth factor beta 1 (TGF-β1) in COVID-19 patients: relation to platelets and association with the disease outcome. // Mol Cell Biochem. 2023. Vol. 478, N 11. P. 2461–2471. doi: 10.1007/s11010-023-04674-7
  27. Taus F., Salvagno G., Canè S., et al. Platelets promote thromboinflammation in SARS-CoV-2 pneumonia // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020. Vol. 40, N 12. P. 2975–2989. doi: 10.1161/ATVBAHA.120.315175
  28. Zong X., Gu Y., Yu H., et al. Thrombocytopenia is associated with COVID-19 severity and outcome: an updated meta-analysis of 5637 patients with multiple outcomes // Lab Med. 2021. Vol. 52, N 1. P. 10–15. doi: 10.1093/labmed/lmaa067
  29. Ye Q., Wang B., Mao J. The pathogenesis and treatment of the "Cytokine Storm" in COVID-19 // J Infect. 2020. Vol. 80, N 6. P. 607–613. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.037
  30. Shen W.X., Luo R.C., Wang J.Q., Chen Z.S. Features of cytokine storm identified by distinguishing clinical manifestations in COVID-19 // Front Public Health. 2021. Vol. 9. P. 671788. doi: 10.3389/fpubh.2021.671788

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Гистотопографические особенности TGF-β-позитивных клеток в стенке бронха (a) и в межальвеолярных перегородках (b, c) пациентов с COVID-19: a — в просвете бронха наблюдаются клетки с положительной экспрессией TGF-β, слизистая оболочка бронха также инфильтрирована TGF-β-позитивными клетками; b — положительная иммуноэкспрессия TGF-β многочисленными макрофагами; c — периваскулярно локализованная TGF-β-позитивная клетка; d — очаговые фиброзированные участки лёгкого (синим цветом окрашены волокна соединительной ткани); e, f — клеточные представители фибробластического дифферона в участках ремоделирования стромы лёгкого. Методики окрашивания: a–c — иммуногистохимическая реакция с антителами к трансформирующему фактору роста (anti-TGF-β; #ab215715; разведение 1:500; Abcam, Великобритания), специфическое окрашивание коричневым цветом, ядра докрашены в голубой цвет гематоксилином Майера, бар — 20 мкм; d, f — окрашивание по методу пикроМаллори, бар — 50 мкм (d) и 20 мкм (f); e — окрашивание гематоксилином и эозином, бар — 20 мкм.

Скачать (1MB)
Метаданные

© Эко-Вектор, 2024


 


Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).