Evoked synchronization of theta EEG rhythm during preparation of memory-guided saccades and antisaccaded in normals and in patients with clinically high risk for schizophrenia

全文:

ВВЕДЕНИЕ

Проблема физиологических механизмов когнитивной регуляции поведения человека и их нарушений при психической патологии остается одной из центральных в нейро- и психофизиологии на протяжении нескольких десятилетий. Информативной моделью для ее решения служат саккадические движения глаз, которые как неотъемлемый компонент зрения участвуют во всех видах адаптивного поведения. Программирование саккадических движений глаз непосредственно включает в себя процессы внимания [1], памяти [2–3], принятия решения и торможение [4].

Одной из методических возможностей изучения мозговых механизмов когнитивной регуляции и их нарушений при психической патологии может служить экспериментальная парадигма «саккады по памяти» (memory-guided saccade) [5] и ее модифицированные варианты, включающие как саккады, так и антисаккады по памяти. Для генерации саккадических ответов по памяти необходимо поддержание координат цели в рабочей памяти до сигнала совершить саккаду, а также торможение рефлекторного ответа при произвольном программировании движения глаз к запомненной цели. Парадигма «саккады по памяти» также дает возможность исследовать процессы внимания, которые принимают непосредственное участие в сенсорной переработке, кодировании, хранении и извлечении информации из рабочей памяти [6]. Последнее крайне значимо при исследованиях механизмов патогенеза шизофрении, так как известно, что при этом заболевании затруднено выполнения задач c нагрузкой на память, что, как предполагается, обусловлено ослаблением активации префронтальной коры и ее связей с гиппокампом [7].

Механизмы подготовки саккадических движений глаз и их нарушения при психической патологии находят отражение в параметрах и топографии, связанных с событием потенциалов головного мозга [8]. И здесь одним из нейробиологических коррелятов может служить вызванная синхронизация ритмов ЭЭГ, выраженность которых отражает модификацию функционального состояния нейронных сетей, участвующих в реализации когнитивных функций [9, 10]. Установлено, что при шизофрении когнитивные нарушения сопровождаются ослаблением ВС всех ритмов ЭЭГ [11], хотя ряд авторов указывает на большую информативность для исследования функций рабочей памяти и внимания вызванной синхронизации (ВС) в тета-диапазоне: в их работе было показано усиление тета-синхронизации в префронтальной коре в процессе кодирования зрительной информации в рабочую память у психически здоровых испытуемых и ее ослабление при шизофрении [12].

Особую актуальность для понимания патогенеза шизофрении имеют исследования нарушения когнитивного контроля на ранних (доманифестных) стадиях заболевания при так называемом «клинически высоком риске (КВР) развития шизофрении». Следует отметить, что при наличии исследований саккадических/антисаккадических движений глаз при КВР [13, 14], а также единичных исследований с использованием парадигмы «саккады по памяти» [15] работ с анализом вызванной активности тета-ритма ЭЭГ в доступной литературе (на ресурсах Pubmed, Google scholar, elibrary) найдено не было.

Как следствие, целью настоящей работы стало выявление выраженности и динамики ВС тета-ритма в период задержки в парадигме «саккады-антисаккады по памяти» (рассматривая данный нейрофизиологический феномен как возможный маркер особенностей когнитивных процессов внимания и памяти) у больных с КВР манифестации шизофрении.

Мы предполагаем, что выявленные ЭЭГ паттерны могут быть значимыми с точки зрения поиска потенциальных возможностей ранней диагностики заболевания, прогноза развития шизофрении и выбора адекватного лечения.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Испытуемые

В исследовании приняли участие 20 здоровых мужчин в возрасте 20 ± 2 лет и 20 мужчин в возрасте 19 ± 2 лет из группы КВР развития шизофрении.

Все участники имели нормальное или скорректированное зрение, преимущественно правый профиль асимметрии с ведущей правой рукой. В анамнезе всех испытуемых не отмечено выраженных соматических и неврологических заболеваний, а также зависимостей любой природы (кроме табакокурения).

Больные были впервые госпитализированы в Научный центр психического здоровья по поводу депрессивного состояния (МКБ-10: F32.1, F32.2, F32.38, F32.8). Критериями отбора в группу КВР являлись: юношеский возраст (17–25 лет), первый депрессивный эпизод общей продолжительностью не более 5 лет с уровнем преморбидного функционирования, соответствующим юношескому возрасту на основании социально-учебных характеристик больных, а также наличие в структуре депрессивного состояния аттенуированных позитивных симптомов (АПС), соответствующих критериям аттенуированного психотического синдрома (DSM-5) и адаптированных для клинического материала настоящего исследования [16]. Степень выраженности АПС должна была быть, с одной стороны, достаточной для проведения их клинического распознавания, а с другой стороны, не удовлетворяющей критериям полноценных, развернутых симптомов, позволяющих верифицировать текущий шизофренический процесс (рубрики F20-F29). Количественный критерий отбора включал психометрическое обследование по шкале продромальных симптомов (Scale of Prodromal Symptoms, SOPS) при наличии 3 и более баллов по крайней мере по одному из пунктов подшкалы позитивных симптомов шкалы. К критериям невключения относились: наличие анамнестических данных о нарушениях психического развития, ранее перенесенных психотических приступов.

Всем больным назначалась психофармакотерапия, ведущим фармакологическим классом явились антидепрессанты со средними суточными дозами при пересчете на флуоксетиновый эквивалент 38.9 ± 24.6 мг. В связи с отнесением пациентов к группе КВР назначались антипсихотические препараты со средними суточными дозами в хлорпромазиновом эквиваленте 291.3 ± 21.1 мг.

Нейрофизиологическое обследование проводилось однократно (у больных – перед выпиской из стационара).

Оборудование

Электроэнцефалограмму (ЭЭГ) регистрировали на аппаратно-программном комплексе NVX-52 (Россия) монополярно от 25 отведений (FP1/2, F7/8, F3/4, Fz, FC3/4, FCz, C3/4, Cz, T3/4, T5/6, CP3/4, CPz, P3/4, Pz, O1/2) по схеме 10–10 c помощью фиксирующей шапочки «MCScap-E», модифицированной для 32 электродов. В качестве референтного отведения использовали комбинированный ушной электрод. Горизонтальные движения глаз (влево – вправо) регистрировали биполярно с помощью электроокулограммы (ЭОГ). Два чашечковых неполяризуемых электрода диаметром 10 мм располагали у наружного края правой и левой глазниц. Сопротивление под электродами не превышало 5 кОм. Частота оцифровки сигнала 512 Гц; ФВЧ 70 Гц, постоянная времени для записи ЭЭГ 1 с, для ЭОГ 0.5 с.

Процедура

Во время исследования испытуемый находился в затемненном помещении, сидя в кресле с подголовником. Зрительные стимулы диаметром 0.2 угловых градуса предъявляли на темном экране монитора, расположенном на расстоянии 60 см от глаз испытуемого.

Использовали модифицированный вариант парадигмы «саккады по памяти» с добавлением антисаккадических ответов на запомненные стимулы.

Каждому участнику в неопределенном порядке с вероятностью 50% предъявляли в центре экрана один из двух типов фиксационных стимулов (ЦФС) в виде крестика или кружка, сигнализирующих о характере будущего ответа: движение глаз на запомненный стимул (саккада) или в противоположную (симметричную) точку пространства (антисаккада). Применяли метод контрбалансировки: у половины участников сигналом совершать саккаду был кружок, а в противоположную сторону (антисаккаду) – крестик. У второй половины участников, наоборот, крестик был сигналом совершить саккаду, а кружок – антисаккаду. Интервал между последующими реализациями стимулов составлял 2–3 с.

Испытуемым давалась инструкция: «Фиксируйте взор на центральном стимуле (ЦФС). При включении периферического стимула (ПС) слева или справа необходимо продолжать удерживать взгляд на центральном стимуле и запомнить локализацию периферического стимула. После выключения центрального стимула в виде кружка Вы должны как можно быстрее перевести взгляд на запомненную цель, а если центральный стимул был в виде крестика, то после выключения центрального стимула Вам надо как можно быстрее перевести взор в противоположную (симметричную) относительно стимула точку пространства. При повторном предъявлении периферического стимула переведите на него взор, после чего верните взгляд в центр экрана».

Схема предъявления стимулов представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Схема предъявления стимулов в парадигме «саккады/антисаккады по памяти». Условные обозначения: CFS – центральный фиксационный стимул, PS – периферический стимул, CS – коррекционный стимул.

 

Периферический стимул (ПС) длительностью 150 мс предъявляли слева или справа на расстоянии 7 угловых градусов от ЦФС через 800–1000 мс после его «включения». ПС предъявляли с равной вероятностью в левом или правом зрительном полуполе. Испытуемый должен был запомнить локализацию ПС, не переводя на него взор.

Через 2800–3000 мс после включения ПС (период задержки) ЦФС выключали, что служило сигналом совершить движение глаз в соответствии с инструкцией (саккаду или антисаккаду). Через 1000 мс после выключения ЦФС предъявляли ПС в позиции, соответствующей цели саккадического ответа (КС – коррекционный стимул). Предъявление КС необходимо для определения точности и правильности движения глаз по памяти.

Стимулы предъявляли блоками по 50 стимулов в каждом. Количество стимулов зависело от скорости зрительного утомления субъекта. Между блоками стимулов участникам предоставляли возможность отдыха. Исследованию предшествовало обучение субъектов не совершать саккады на ПС, в течение которого предъявляли от 1 до 3 стимульных блоков. В течение обследования каждому участнику предъявляли от 350 до 450 реализаций зрительных стимулов.

Анализ данных

Планирование и управление исследованием, сбор и первичный анализ данных проводили средствами комплексной электрофизиологической лаборатории CONAN-NVX (Россия). Поиск саккад, вычисление величины их латентного периода (ЛП), усреднение ЭЭГ-записей и их анализ осуществляли автоматически с помощью системы CONAN-m и оригинальных компьютерных программ SACCADE SEACH и CONAN GLEW. Начало саккады определяли как момент первой из трех последовательных точек отклонения кривой ЭОГ от нулевой линии. Для анализа использовали только те записи ЭЭГ, в которых ЛП саккадического ответа варьировал в диапазоне 85–600 мс у здоровых испытуемых и 85–800 мс у больных. Саккадические движения глаз, возникающие до момента выключения ЦФС рассматривались как ошибочные опережающие ответы. Подсчитывалось также число ошибочных саккад неправильного направления, а также число отсутствующих саккадических ответов.

Вызванную синхронизацию тета-ритма ЭЭГ в период задержки анализировали по методике Pfurtscheller и Lopes da Silva [9] с помощью специализированного программного блока ERS системы CONAN-m. Записи ЭЭГ подвергали цифровой фильтрации в частотном диапазоне тета-ритма (4–7 Гц), а затем усредняли от момента включения ПС. Уровень ВС тета-ритма вычислялся в процентах по формуле ВС% = (A(i)–R)/R x 100, где А(i) мощность тета-ритма в каждой временной точке интервала между включением ПС и выключением ЦФС (2700 мс), а R – средняя мощность тета-ритма в референтном периоде (500 мс) записи ЭЭГ до включения ПС.

В исследуемом интервале межстимульной паузы (период задержки) выделяли индивидуальные значения максимального пика ВС тета-ритма в соответствующем отведении ЭЭГ в трех последовательных временных отрезках по 900 мс (1-й интервал 0–900 мс; 2-й интервал 900–1800 мс, 3-й интервал 1800–2700 мс).

Использовали метод выборочного усреднения ЭЭГ [17]. Усредняли только те записи ЭЭГ, в которых величина ЛП саккадического ответа варьировала в узком диапазоне от среднего значения или главной моды в распределении ЛП саккадических ответов (± 20–30 мс у здоровых испытуемых и ± 30–50 мс у больных). Подобный метод усреднения необходим из-за широкого диапазона колебаний величины ЛП саккад (от 80 до 600 мс в норме и до 800 мс у больных с КВР) и дает возможность определить уровень мощности ВС тета-ритма при оптимальном для каждого субъекта уровне внимания и функционального состояния. В зависимости от субъекта число записей ЭЭГ, удовлетворяющих выбранным критериям усреднения, колебалось от 25 до 30.

Записи ЭЭГ, в которых ЛП саккадических ответов был меньше 80 мс и больше 600 мс у здоровых испытуемых и 800 мс у больных, а также записи ЭЭГ с артефактами от движения глаз исключались из обработки. В зависимости от субъекта число записей, оставшихся для обработки данных, варьировало от 250 до 400, межгрупповых различий в числе записей ЭЭГ, выбранных для обработки, установлено не было. В период задержки применяли также программный метод локального удаления артефактов от морганий.

В связи с большими индивидуальными различиями в локализации пиков ВС тета-ритма для каждого интервала delay-периода проводили межгрупповое сравнение долей числа пиков ВС тета-ритма в передних (F3, F4, Fz, FC3, FC4, FCz, C3, C4, Cz, T3, T4) и в задних (CP3, CP4, CPz, P3, P4, Pz, T5, T6, O1 и O2) отведениях ЭЭГ.

Статистический анализ данных проводили с использованием программ MS Excel и STADIA 8.0. Достоверность различий средних значений величины ЛП саккады и числа ошибочных саккадических ответов вычисляли с помощью непараметрического двухвыборочного критерия Вилкоксона (W). Для оценки межгрупповых различий в величине максимальных пиков ВС тета-ритма использовали двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA для модели фиксированных факторных эффектов с повторными измерениями. Первый фактор – группа (2 уровня – больные и здоровые), второй вспомогательный фактор – отведение (19 уровней). Анализ проводили отдельно для 3 сочетаний: «условие» (2 уровня – саккады и антисаккады), «латеральность» (2 уровня – саккада влево или вправо) и «интервал» (3 уровня – первый, второй, третий). Для коррекции множественных сравнений применяли поправку Бонферрони. Различия в частотах событий оценивали по Z-критерию согласия частот.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Поведенческие данные

Анализ поведенческих данных выявил межгрупповые различия в количестве ошибочных ответов и величине латентного периода саккад и антисаккад по памяти. В обеих группах встречались ошибки в виде саккадических ответов, опережающих выключение ЦФС, а также ошибки направления или отсутствие ответа.

Обнаружено увеличение числа ошибок в группе больных по сравнению со здоровыми испытуемыми независимо от характера саккадического ответа: для саккад по памяти влево – 25 ± 2% у больных и 5 ± 4% у здоровых (W = 0.54, p < 0.001), а для саккад вправо – 18 ± 1% у больных и 5 ± 6% у здоровых (W = 0.34, p < 0.001). Для антисаккад по памяти число ошибок в группах было соответственно: 29 ± 4% и 7 ± 7% для антисаккад влево (W = 2.01, p < 0.001); 17 ± 2% и 6 ± 7% для антисаккад вправо (W = 0.34, p < 0.001).

Показаны достоверно большие ЛП саккад и антисаккад по памяти у больных с КВР по сравнению с группой нормы независимо от направления ответа: для саккад влево на 36.6 ± 1 мс (W = 0.001, p < 0.001), вправо на 27 ± 1 мс (W = 0.33, p < 0.001) (рис. 2). В группе здоровых испытуемых обнаружены латеральные различия в виде меньших ЛП саккад и антисаккад по памяти влево по сравнению с ответами вправо на 10 ± 2 мс (W = 3.04, p < 0.002) и 11 ± 2мс (W = 3.3, p < 0.001) соответственно. В группе больных латеральных различий в величине ЛП не обнаружено.

 

Рис 2. Диаграмма величины латентного периода саккад (а) и антисаккад (b) по памяти в группах здоровых и больных с КВР.

 

Условные обозначения: светлые прямоугольники – здоровые испытуемые, заштрихованные прямоугольники – больные с КВР. На оси абсцисс: 1 – саккадические ответы влево, 2 – саккадические ответы вправо. Звездочки означают достоверность различий средних значений: * с вероятностью p ≤ 0.01, ** с вероятностью p ≤ 0.001.

Данные ЭЭГ

Анализ полученных данных выявил как внутригрупповые, так и межгрупповые различия в средней мощности пиков ВС тета-диапазона в зависимости от характера и направления саккадического ответа, а также интервала межстимульной паузы (табл. 1).

Дисперсионный анализ выявил влияние фактора «группа» на выраженность ВС тета-ритма в зависимости от характера саккадического ответа, его направления и интервала периода задержки.

 

Таблица 1. Величина пиков ВС тета-ритма (M ± SEM, %) в трех последовательных интервалах периода задержки перед саккадами и антисаккадами по памяти у здоровых испытуемых и у больных с КВР

Интервал периода задержки (мс)	Здоровые				Больные
	саккады		антисаккады		саккады		антисаккады
	влево	вправо	влево	вправо	влево	вправо	влево	вправо
0–900	11 ± 2**	16 ± 2**	16 ± 2**	13 ± 3	16 ± 3**	9 ± 2**	11 ± 2**	11 ± 2
900–1800	14 ± 2	12 ± 4	9 ± 2**	9 ± 1	17 ± 3	14 ± 2	14 ± 2**	9 ± 2
1800–2700	12 ± 2	9 ± 1**	11 ± 1	10 ± 1	16 ± 3	15 ± 2**	14 ± 2	13 ± 2

 

Данные представлены как среднее значение мощности пика ВС тета-ритма и стандартной ошибки средней величины. Звездочки после цифр обозначают достоверные межгрупповые различия. * – достоверность различий средних значений с вероятностью p ≤ 0.01, ** – достоверность различий средних значений с вероятностью p ≤ 0.001.

В первом интервале перед саккадами по памяти влево выраженность пиков ВС тета-ритма была выше у больных, чем у здоровых испытуемых (F_(2,19) = 15.7; p < 0.001). При этом пики ВС тета-ритма у здоровых преобладали во фронто-центрально-височных отведениях (13 против 7, Z = –2.214, p < 0.02), а у больных обнаружено их равномерное распределение в передних и задних отведениях при p > 0.05 (рис. 3a).

 

Рис. 3. Кривые уровня мощности ВС тета-ритма (A) и карты распределения мощности максимального пика ВС тета-ритма по отведениям ЭЭГ (B, C) в первом интервале периода задержки перед саккадами влево (a), саккадами вправо (b) и антисаккадами влево (c). Условные обозначения: (A) – сплошная линия – группа нормы, пунктирная линия – группа больных; (B) – группа нормы; (C) – группа больных КВР. Красный цвет – вызванная синхронизация тета-ритма, синий – вызванная десинхронизация тета-ритма.

 

В отличие от саккад по памяти влево перед саккадами по памяти вправо выраженность пиков ВС тета-ритма была выше у здоровых испытуемых по сравнению с больными (F_(2,19) = 12.7; p < 0.001). При этом как у здоровых, так и у больных наблюдалась равновероятностная представленность пиков ВС тета-ритма как в передних, так и задних отведениях ЭЭГ (p > 0.05), рис 3b.

Так же как и для саккад вправо выраженность пиков ВС тета-ритма для антисаккад влево в первом интервале была выше у здоровых испытуемых по сравнению с пациентами (F_(2,19) = 3.03, p < 0.001). При этом пики ВС тета-ритма у здоровых испытуемых преобладали во фронто-центрально-височных отведениях (14 против 6, Z = –2.846, p < 0.001), а у пациентов были диффузно расположены по отведениям (p > 0.05), рис 3b.

Во втором интервале межгрупповые различия в уровне мощности пиков ВС тета-ритма наблюдались только перед антисаккадами по памяти влево. Выраженность пиков ВС тета-ритма была выше у больных с КВР по сравнению с нормой (F_(2,19) = 3.38; p < 0.001). При этом в группе больных пики ВС тета-ритма преобладали в передних фронто-центральных и верхне-височных отведениях (13 против 7, Z = –2.214, p < 0.05), а у здоровых были диффузно локализованы, рис. 4a.

 

Рис. 4. Кривые уровня мощности ВС тета-ритма и карты распределения мощности максимального пика ВС тета-ритма по отведениям ЭЭГ во втором интервале периода задержки перед антисаккадами влево (a) и в третьем интервале перед саккадами вправо (b). Условные обозначения как на рис. 3.

 

В третьем интервале межгрупповые различия были обнаружены только для саккад по памяти вправо: выраженность пика ВС тета-ритма была больше у больных с КВР по сравнению с нормой (F_(2,19) = 3.34; p < 0.001), в обеих группах наблюдалась равновероятностная представленность пиков ВС тета-ритма как в передних, так и задних отведениях ЭЭГ (p > 0.05), рис. 4b.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Таким образом, анализ поведенческих и ЭЭГ данных выявил определенные различия между больными с КВР шизофрении и здоровыми испытуемыми в парадигме «cаккады/антисаккады по памяти».

Показано, что эффективность выполнения задачи у больных была существенно снижена по сравнению со здоровыми испытуемыми, что проявлялось в увеличении числа ошибочных ответов и величины ЛП саккад и антисаккад по памяти.

Увеличение ЛП саккадических ответов по памяти у больных с КВР шизофрении также может быть обусловлено нарушениями сенсорной переработки и ухудшением удержания в памяти инструкции к задаче, которые также известны при шизофрении [18–19].

Получены интересные данные об отсутствии латеральных различий в величине ЛП саккадических ответов по памяти в группе больных с КВР, тогда как у здоровых испытуемых показано уменьшение величины ЛП саккад и антисаккад влево по сравнению с ответами вправо. Аналогичные данные были показаны ранее при шизофрении в саккадических парадигмах «Gap» и «Overlap» [20].

Подобная асимметрия величины ЛП саккадических ответов у здоровых испытуемых может быть ассоциирована с активацией правого полушария, доминирующего в процессах внимания, памяти и торможения при генерации движений глаз влево [21–23]. Отсутствие латеральных различий в величине ЛП саккадических ответов по памяти у больных с КВР может указывать на ослабление когнитивного контроля выполнения произвольных саккадических ответов на ранней стадии шизофрении.

В обеих группах было обнаружено отсутствие различий между величиной ЛП саккад и антисаккад по памяти, тогда как на зрительные стимулы ЛП антисаккад больше по сравнению с саккадами [24–26]. Предполагается, что увеличение ЛП антисаккады на зрительный стимул обусловлено дополнительным включением в ее подготовку процессов переориентации внимания, а также торможения непроизвольных саккад на ПС, что является нелегкой задачей для испытуемых и требует предварительной тренировки. Отсутствие различий в величине ЛП саккады и антисаккады в парадигме «саккады/антисаккады по памяти» в обеих группах позволяет предположить, что подготовка саккадических ответов в парадигме «саккады/антисаккады по памяти» происходит в период задержки до выключения ЦФС.

Парадигма «cаккады/антисаккады по памяти» позволяет детально исследовать активационные процессы в коре мозга на последовательных этапах хранения информации в рабочей памяти в межстимульном периоде. С этой целью задержку между предъявлением ПС и выключением ЦФС условно подразделяют на три интервала, которые, как предполагается, несут различную функциональную нагрузку [27–28]. В первом интервале преобладают процессы анализа стимульной информации, ее кодирования и «записи» в рабочую память, включая представительство цели, оценку значимости стимула и «правила» реализации ответа в соответствии с инструкцией. Во втором интервале происходят процессы удержания информации в рабочей памяти, а в третьем интервале – процессы подготовки к совершению ответного действия. Все этапы межстимульного периода сопровождаются вовлечением разных форм избирательного внимания, включая перцептивное, пространственное, установочное (поддерживающее), моторное и предиктивное [29–32].

В каждом из интервалов периода задержки нами были выявлены межгрупповые различия в выраженности вызванной тета-синхронизации, которые могут отражать различные уровни активации нейронных сетей, участвующих в реализации функций рабочей памяти и внимания.

Во многих исследованиях показано, что снижение эффективности деятельности при шизофрении коррелирует со снижением уровня вызванной тета-синхронизации, что интерпретировалось как ухудшение когнитивного контроля и рабочей памяти, в частности [12, 33]. Однако эти данные были получены на больных с хронической шизофренией. В нашем исследовании у больных с КВР шизофрении в большинстве случаев не обнаружено снижения вызванной тета-синхронизации, однако выявлены отдельные межгрупповые различия, зависящие от направления саккадического ответа, его характера и интервала задержки. При этом в ряде случаев выраженность ВС тета-ритма у больных с КВР шизофрении была выше, чем у здоровых испытуемых (при саккадах влево – в первом интервале, при антисаккадах влево – во втором интервале и при саккадах вправо – в третьем интервале, табл. 1).

Снижение ВС тета-ритма у больных было показано только для саккад вправо и антисаккад влево в первом интервале. Эти межгрупповые различия можно ассоциировать с предполагаемой дисфункцией нейронных сетей левого полушария, что может приводить к ухудшению сенсорной переработки, кодирования и «записи» информации в рабочую память. Саккады вправо и антисаккады влево генерируются на запомненные стимулы в правом полуполе, которые проецируются в контралатеральное левое полушарие. В литературе достаточно часто обсуждается левополушарный дефицит для ряда структурно-функциональных показателей головного мозга при шизофрении (например, [34, 35]), а также в группе КВР [36, 37], однако точные механизмы сопряжения найденных нами особенностей с нарушениями сенсорного восприятия, внимания станут предметом дальнейших наших исследований.

Пока можно отметить, что межгрупповые различия в распределении пиков мощности ВС тета-диапазона по отведениям отчасти подтверждают наше предположение о связи левополушарных аномалий с выраженностью ВС тета-ритма при КВР. У здоровых испытуемых пики максимальной мощности ВС тета-ритма перед саккадами вправо в первом интервале преобладали в передних отведениях, что отражает активацию нейронных сетей префронтальной коры [38–39]. Снижение уровня ВС тета-ритма в группе больных с КВР по сравнению с группой здоровых в аналогичных условиях сопровождается диффузным расположением пиков мощности ВС тета-ритма по отведениям, что может быть обусловлено дополнительной активацией теменно-затылочных и нижневисочных нейронных сетей коры и может иметь компенсаторное значение. В литературе существуют данные о включении дополнительных теменно-затылочных «генераторов» тета-ритма для компенсации нарушений исполнительных функций префронтальной коры у больных с первым эпизодом шизофрении [40].

В первом интервале перед саккадами влево у больных с КВР, наоборот, показано усиление вызванной тета-синхронизации по сравнению со здоровыми испытуемыми, при этом пики максимальной ВС тета-ритма преимущественно локализовались в передних фронто-центрально-височных отведениях. Эти факты могут отражать состояние сохранности/гиперкомпенсации активности нейронных сетей префронтальной коры шизофрении на этапе восприятия и кодирования информации в память, за которые преимущественно отвечает правое полушарие.

Во втором интервале межгрупповые различия в уровне вызванной тета-синхронизации наблюдались только при антисаккадах влево, при этом она была выше у больных с КВР по сравнению с нормой. Подготовка антисаккады по памяти как более сложного движения по сравнению с саккадой требует дополнительных процессов «перекартирования» пространственного вектора движения. Имеются данные о том, что в период задержки зрительная информация хранится в контралатеральном к позиции стимула полушарии [41, 42], то есть за хранение и трансформацию информации при антисаккадах по памяти влево отвечает левое полушарие, нарушения которого в ранний период шизофрении были указаны выше.

Ранее в парадигмах «саккады по памяти» и «go/no go delay» было показано, что хранение информации в период задержки носит активный характер. Это проявляется в постепенном «перекартировании» положения саккадической цели из ретинотопических координат в моторные с использованием информации о текущем положении глаза в орбите. В многочисленных экспериментах на обезьянах был выявлен «нейронный коррелят» этого процесса в виде пространственно-селективной тонической активности сенсорных и моторных нейронов различных структур мозга в период задержки (префронтальной коры, зоны LIP теменной коры, черной субстанции (SNpr) и верхнего двухолмия) [5, 43].

Исходя из имеющихся сведений, можно предположить, что увеличение тета-синхронизации в передних отведениях у больных с КВР во втором интервале при антисаккадах влево отражает дополнительную активацию нейронных сетей префронтальной коры как ведущей в поддержании информации в рабочей памяти в сложных условиях.

Диффузная локализация пиков мощности ВС тета-диапазона у здоровых испытуемых на этом этапе задержки при антисаккадах влево может ассоциироваться с включением процессов установочного (sustained) внимания, избирательно поддерживающего активацию пространственной репрезентации стимула и моторного «плана» антисаккады, которое контролируется соответствующими сетями коры [44].

В третьем интервале обнаружено увеличение уровня тета-синхронизации для саккад вправо у больных с КВР по сравнению с нормой. При этом в обеих группах пики мощности ВС тета-диапазона располагались диффузно по отведениям. Как предполагают, третий интервал сопровождается активацией нейронных сетей, ассоциированных с процессами «извлечения» информации из рабочей памяти и предварительным программированием саккадического ответа в соответствии с инструкцией [27, 28]. Усиление выраженности ВС тета-диапазона у больных с КВР перед саккадами вправо может отражать дополнительную (компенсаторную) активацию сетей когнитивного контроля на заключительном этапе формирования двигательной программы саккадического ответа по памяти в условиях дефицита предиктивных процессов направленного внимания и проактивного торможения, показанных ранее у больных шизофренией [45].

ОГРАНИЧЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

Одним из факторов, который потенциально может влиять на результаты, является проводимая фармакотерапия – в литературе описано влияние психотропных препаратов на саккадические движения глаз в тесте «саккады по памяти» [46], хотя влияние на латентность авторами выявлено не было. Очевидным направлением дальнейших исследований является также увеличение объема выборок, а также анализ ВС не только в тета-, но и в других поддиапазонах ЭЭГ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное исследование выявило межгрупповые различия в выраженности вызванной тета-синхронизации в каждом из интервалов периода задержки, которые могут отражать уровни активации нейронных сетей, участвующих в реализации различных когнитивных функций.

Результаты исследования позволяют предполагать, что снижение эффективности выполнения задачи у больных с КВР может быть обусловлено ухудшением функций сенсорного восприятия (первый интервал), процессов удержания информации в памяти и установочного внимания (второй интервал), а также предиктивного внимания и проактивного торможения (третий интервал).

Выявленная асимметрия в выраженности ВС тета-ритма в зависимости от направления саккадического ответа может быть ассоциирована с дисфункцией нейронных сетей левого полушария, известной при КВР шизофрении. Случаи увеличения ВС тета-ритма у больных с КВР по сравнению со здоровыми испытуемыми и преобладание ее пиков в передних отведениях может отражать компенсаторные процессы дополнительной активации нейронных сетей префронтальной коры на доманифестном этапе шизофрении, хотя клиническую значимость этого нейрофизиологического феномена еще предстоит выяснить.

ВКЛАДЫ АВТОРОВ

Идея работы и планирование эксперимента (П. А. В., С. М. В.), сбор данных (П. А. В., О. М. А., К. А. В.), обработка данных (П. А. В., К. А. В.), интерпретация полученных результатов (П. А. В., С. М. В., О. М. А., Л. И. С.), написание и редактирование манускрипта (П. А. В., С. М. В., Л. И. С., О. М. А., К. А. В.).

ФИНАНСИРОВАНИЕ РАБОТЫ

Данная работа финансировалась за счет средств бюджета государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (темы № 121032500081–5 Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова и № 1023032700308–5 Научного центра психического здоровья). Никаких дополнительных грантов на проведение или руководство данным конкретным исследованием получено не было.

СОБЛЮДЕНИЕ ЭТИЧЕСКИХ СТАНДАРТОВ

Все исследования проводились в соответствии с принципами биомедицинской этики, изложенными в Хельсинкской декларации 1964 г. и последующих поправках к ней. Они также были одобрены Комиссией по этике биологического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова (протокол № 160-д-з от 21.03.2024 г.) и Этическим комитетом Научного центра психического здоровья (№ 15–09 от 16.05.2019 г.).

Каждый участник исследования дал добровольное письменное информированное согласие после получения разъяснений о потенциальных рисках и преимуществах, а также о характере предстоящего исследования.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы данной работы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

作者简介

A. Pavlov

Lomonosov Moscow State University

编辑信件的主要联系方式.
Email: alexandersun121@gmail.com
俄罗斯联邦, Moscow

M. Slavutskaya

Lomonosov Moscow State University; Mental Health Research Center

Email: alexandersun121@gmail.com
俄罗斯联邦, Moscow; Moscow

M. Omelchenko

Mental Health Research Center

Email: alexandersun121@gmail.com
俄罗斯联邦, Moscow

A. Kotenev

Lomonosov Moscow State University

Email: alexandersun121@gmail.com
俄罗斯联邦, Moscow

I. Lebedeva

Mental Health Research Center

Email: alexandersun121@gmail.com
俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件