Preclinical Study of the Imaging Properties of the Mn(Ii)-D-Myo-Inositol-1, 2, 3, 4, 5, 6-Hexakisdihydrophosphoric Acid Complex as a Hepatospecific Paramagnetic Contrast Agent

Мұқаба

Дәйексөз келтіру

Толық мәтін

Аннотация

Purpose: We tried to create a hepatospecific paramagnetic contrast agent – a paramagnetic analogue of 99mTc-technefit, by obtaining a paramagnetic Mn(II) complex with phytic (D-myo-inositol-1, 2, 3, 4, 5, 6– hexakisdihydrophosphoric) acid.

Material and methods: A hepatotropic magnetic resonance contrast compound was obtained as an aqueous solution containing a paramagnetic Mn(II) complex with D-myo-inositol-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexakis dihydrophosphoric (phytic) acid in a concentration of 0.5 M, with the addition of a 0.5M aqueous solution of meglumine (N-methylglucamine) in a ratio of 1:4 by volume to maintain pH in the range of 6.2–7.8, as well as to improve the stability of the solution. The working name of the Mn(II) complex with phytic acid phytomang®. The toxicological properties of the compound were evaluated when administered to laboratory mice, R1 relaxation and imaging properties in Wistar laboratory rats weighing 350-400 g, using low-field (field strength 0.2 T) and high-field (field strength 1.5 T) MR tomographs.

Results: For 0.5 M of an aqueous solution of Mn-phytate, with the addition of meglumine, LD50, when administered acutely to laboratory animals – mice, is more than 18.7 ml / kg of body weight, which allows this compound to be classified according to GOST 12.1.007-76 standards to group 4 – low-hazard substances. The thermodynamic stability constant was 17.5. Spin-lattice relaxivity R1 in aqueous solution at a field strength of 0.2T: R1 = 6.82 1/ms. After intravenous administration to healthy rats with preserved liver function, Mn-phytate is distributed in the bloodstream, with rapid absorption within 5 minutes by liver tissue, followed by partial (up to 7 ± 3 % of the dose) excretion into bile after 30 minutes or more. The total uptake of the drug by the liver is 72 ± 7 % of the administered dose.

Conclusion: The complex compound Mn (II) with D-myo-inositol-1, 2, 3, 4, 5, 6– hexakis dihydrophosphoric (phytic) acid belongs to low-toxic substances, is stable in aqueous media and has a high relaxability R1, selectively accumulates and intensively contrasts the liver parenchyma, and can be considered as the basis for creating a hepatospecific paramagnetic contrast preparation for use in MRI diagnostics liver in experimental and clinical studies.

Авторлар туралы

W. Ussov

E.N. Meshalkin National Medical Research Center

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Novosibirsk, Russia

M. Belyanin

National Research Tomsk Polytechnic University

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Tomsk, Russia

O. Borodin

Tomsk Regional Oncological Dispensary

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Tomsk, Russia

A. Bezlepkin

Aldan-Vet Veterinary Clinic LLC

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Tomsk, Russia

A. Churin

E.D. Goldberg Institute of Pharmacology and Restorative Medicine

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Tomsk, Russia

N. Shimanovsky

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Moscow, Russia

Әдебиет тізімі

  1. Шимановский Н.Л. Диагностика заболеваний и функции гепатобилиарной системы с помощью гадоксетовой кислоты (Примовист®) // Медицинский алфавит. 2013. Т.3-4. № 23. С. 47-52.
  2. Chen Z., Yu D., Liu C., Yang X., Zhang N., Ma C., Song J., Lu Z. Gadolinium-Conjugated PLA-PEG Nanoparticles as Liver Targeted Molecular MRI Contrast Agent // J Drug Target. 2011. V.19. No.8. P. 657-65.doi: 10.3109/1061186X.2010.531727.
  3. Haimerl M., Verloh N., Fellner C., Zeman F., Teufel A., Fichtner-Feigl S., Schreyer A.G., Stroszczynski C., Wiggermann P. MRI-Based Estimation of Liver Function: Gd-EOB-DTPA-Enhanced T1 Relaxometry of 3T vs. the MELD Score // Sci Rep. 2014. No.4. P. 5621.doi: 10.1038/srep05621.
  4. Белянин М.Л., Подъяблонский А.С., Бородин О.Ю., Белоусов М.В., Карпов Е.Н., Филимонов В.Д., Шимановский Н.Л., Усов В.Ю. Синтез и доклиническая оценка визуализационных возможностей99mТс-ДТПА-ГДОФ как нового отечественного гепатотропного препарата для сцинтиграфических и ОФЭКТ-исследований // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2022. Т.67. №6. С.44-50.doi: 10.33266/1024-6177-2022-67-6-44-50. EDN BQPVQN.
  5. Пенчева И.Д., Обрешкова Д.П., Пейкова Л.П., Папанов С.И., Петкова Е.Г., Иванов К.В., Петров Г.Й., Трайкова Н.И., Божкова М.К., Панкова С.А., Григоров Л.Д. Комплексообразование фитина с железными и кальциевыми ионами (спектрометрическое исследование) // Современная медицина: актуальные вопросы. 2013. №20. C.123-130. EDN QCXKUN.
  6. Знаменский И.А., Левчук А.В., Милькин В.В., Румянцев О.И. Диагностическая информация при однократном введении99mTc-Технефита // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2008. Т.53. №2. C.31-34. EDN JSARPZ.
  7. Бутова С.Н., Гаскарова О.В. Отработка технологии получения фитиновой кислоты из растительного сырья // Проектная культура и качество жизни. 2015. №1. С.547-551. EDN YTZOMA.
  8. Arriero M. del M., Ramis J.M., Perelló J., Monjo M. Inositol Hexakisphosphate Inhibits Osteoclastogenesis on RAW 264.7 Cells and Human Primary Osteoclasts // PLoS One. 2012. V.7. No.8. P. e43187.doi: 10.1371/journal.pone.0043187.
  9. Ших Е.В., Махова А.А., Дорогун О.Б., Елизарова Е.В. Роль фитатов в питании человека // Вопросы питания. 2023. Т.92. № 4. С. 20-28. doi: 10.33029/0042-8833-2023-92-4-20-28. EDN DVQTFW.
  10. López-González A.A., Grases F., Roca P., Mari B., Vicente-Herrero M.T. Phytate (Myo-inositol Hexaphosphate) and Risk Factors for Osteoporosis // Journal of Medicinal Food. 2012. V. 11. No.4. P. 747–752.doi: 10.1089/jmf.2008.0087.
  11. Johnson L.F., Tate M.E. Structure of Phytic Acids // Canadian Journal of Chemistry Animal. 1969. V.47. No.1. P.63-73
  12. Петров А.Ю., Заплутанов В.А., Бизенкова М.Н., Романцов М.Г., Коваленко А.Л. Фармакологическая активность меглюмина натрия сукцината при моделировании повреждения печени различными инициирующими агентами // Фундаментальные исследования. 2011. Т.10. №2. С.345-350. EDN OFYSCV.
  13. Pettersson H., Slone R.M., Spanier S., Gillespie Th., Fitzsimmons J.R., Scott K.N. Musculoskeletal Tumors: T1 and T2 Relaxation Times Measurement Using Conventional 1,5T Scanner // Radiology. 1988. No.167. P.783-785.
  14. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У.Хабриеваю М.: Медицина, 2005. 832 с. ISBN 5-225-04219-8. EDN QCIIOB.
  15. Панов В.О., Шимановский Н.Л. Имеет ли клиническое значение стабильность гадолиний-содержащих магнитно-резонансных контрастных средств? // Вестник рентгенологии и радиологии. 2016. Т.97. №4. С. 243-256. EDN WKNXDN.
  16. Бородин О.Ю., Белянин М.Л., Семичев Е.В., Бушланов П.С., Санников М.Ю., Филимонов В.Д., Шимановский Н.Л., Усов В.Ю. Исследование зависимости релаксивности R1 и R2 парамагнитных комплексных соединений марганца от химической структуры // Известия вузов. Физика. 2015. Т.58. №12-2. С. 31-35. EDN VRFTAR.
  17. Усов В.Ю., Белянин М.Л., Филимонов В.Д., Данилец М.Г., Мильто И.В., Веснина Ж.В., Зоркальцев М.А., Лучич М.А., Шимановский Н.Л. Теоретическое обоснование и экспериментальное исследование комплекса Mn(II) с гексаметилпропиленаминоксимом в качестве парамагнитного контрастного препарата для визуализации злокачественных новообразований // Лучевая диагностика и терапия. 2019. Т.2. №10. С. 42-49. doi: 10.22328/2079-5343-2019-10-2-42-49. EDN TTYNGH.
  18. Наркевич Б.Я. Технические основы циркулярного моделирования в радионуклидных исследованиях гемодинамики // Медицинская радиология. 1994. Т. 39. № 5. С. 58-64.
  19. Peters AM. The Kinetic Basis of Glomerular Filtration Rate Measurement and New Concepts of Indexation to Body Size // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2004. V.31. No.1. P.137-49. doi: 10.1007/s00259-003-1341-8. Epub 2003 Oct 31. PMID: 14593500.
  20. Михайликов Т.Г., Мигунова Е.В., Ярцев П.А., Хамидова Л.Т., Петриков С.С., Алавердян А.И., Говоров А.В., Пушкарь Д.Ю., Буданова О.П., Кузнецова Л.В., Малышев И.Ю. Распределение и удержание аутологичных лейкоцитов после их введения в простату больных раком предстательной железы // Патогенез. 2022. Т.20. №2. С.19-28. doi: 10.25557/2310-0435.2022.02.19-28. – EDN MAWSFI.
  21. Ермаков А.В., Зикиряходжаев А.Д., Лазутина Т.Н., Леонтьев А.В., Волченко Н.Н., Беляков М.М., Каприн А.Д., Костин А.А. Методика непрямой лимфосцинтиграфии с использованием радиофармпрепарата «Технефит99mTc” для определения путей лимфооттока и биопсии сторожевых лимфатических узлов при хирургическом лечении больных раком молочной железы и меланомой кожи // Злокачественные опухоли. 2016. Т.3. №19. С.63-76. doi: 10.18027/2224-5057-2016-3-63-76. – EDN YTWPQX.
  22. Родионов В.В., Кометова В.В., Сенча А.Н., Корнев А.И., Бикеев Ю.В., Гайлиш Ю.П., Хияева В.А., Родионова М.В. Биопсия сигнальных лимфоузлов у больных раком молочной железы // Акушерство и гинекология. 2018. №12. С.111-116. doi: 10.18565/aig.2018.12.lll-116. EDN YSFXCX.

Қосымша файлдар

Қосымша файлдар
Әрекет
1. JATS XML
Жүктеу

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».