Preclinical Study of the Imaging Properties of the Mn(Ii)-D-Myo-Inositol-1, 2, 3, 4, 5, 6-Hexakisdihydrophosphoric Acid Complex as a Hepatospecific Paramagnetic Contrast Agent

Cover Page

Cite item

Full Text

Abstract

Purpose: We tried to create a hepatospecific paramagnetic contrast agent – a paramagnetic analogue of 99mTc-technefit, by obtaining a paramagnetic Mn(II) complex with phytic (D-myo-inositol-1, 2, 3, 4, 5, 6– hexakisdihydrophosphoric) acid.

Material and methods: A hepatotropic magnetic resonance contrast compound was obtained as an aqueous solution containing a paramagnetic Mn(II) complex with D-myo-inositol-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexakis dihydrophosphoric (phytic) acid in a concentration of 0.5 M, with the addition of a 0.5M aqueous solution of meglumine (N-methylglucamine) in a ratio of 1:4 by volume to maintain pH in the range of 6.2–7.8, as well as to improve the stability of the solution. The working name of the Mn(II) complex with phytic acid phytomang®. The toxicological properties of the compound were evaluated when administered to laboratory mice, R1 relaxation and imaging properties in Wistar laboratory rats weighing 350-400 g, using low-field (field strength 0.2 T) and high-field (field strength 1.5 T) MR tomographs.

Results: For 0.5 M of an aqueous solution of Mn-phytate, with the addition of meglumine, LD50, when administered acutely to laboratory animals – mice, is more than 18.7 ml / kg of body weight, which allows this compound to be classified according to GOST 12.1.007-76 standards to group 4 – low-hazard substances. The thermodynamic stability constant was 17.5. Spin-lattice relaxivity R1 in aqueous solution at a field strength of 0.2T: R1 = 6.82 1/ms. After intravenous administration to healthy rats with preserved liver function, Mn-phytate is distributed in the bloodstream, with rapid absorption within 5 minutes by liver tissue, followed by partial (up to 7 ± 3 % of the dose) excretion into bile after 30 minutes or more. The total uptake of the drug by the liver is 72 ± 7 % of the administered dose.

Conclusion: The complex compound Mn (II) with D-myo-inositol-1, 2, 3, 4, 5, 6– hexakis dihydrophosphoric (phytic) acid belongs to low-toxic substances, is stable in aqueous media and has a high relaxability R1, selectively accumulates and intensively contrasts the liver parenchyma, and can be considered as the basis for creating a hepatospecific paramagnetic contrast preparation for use in MRI diagnostics liver in experimental and clinical studies.

About the authors

W. Yu. Ussov

E.N. Meshalkin National Medical Research Center

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Novosibirsk, Russia

M. L. Belyanin

National Research Tomsk Polytechnic University

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Tomsk, Russia

O. Y. Borodin

Tomsk Regional Oncological Dispensary

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Tomsk, Russia

A. I. Bezlepkin

Aldan-Vet Veterinary Clinic LLC

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Tomsk, Russia

A. A. Churin

E.D. Goldberg Institute of Pharmacology and Restorative Medicine

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Tomsk, Russia

N. L. Shimanovsky

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: ussov1962@yandex.ru, usov_v@meshalkin.ru
Moscow, Russia

References

  1. Shimanovskiy N.L. Diagnostics of Diseases and Functions of the Hepatobiliary System Using Gadoxetic Acid (Primovist®). Meditsinskiy Alfavit = Medical Alphabet. 2013;3-4;23:47-52 (In Russ.).
  2. Chen Z., Yu D., Liu C., Yang X., Zhang N., Ma C., Song J., Lu Z. Gadolinium-Conjugated PLA-PEG Nanoparticles as Liver Targeted Molecular MRI Contrast Agent. J Drug Target. 2011;19;8:657-65. doi: 10.3109/1061186X.2010.531727.
  3. Haimerl M., Verloh N., Fellner C., Zeman F., Teufel A., Fichtner-Feigl S., Schreyer A.G., Stroszczynski C., Wiggermann P. MRI-based Estimation of Liver Function: Gd-EOB-DTPA-Enhanced T1 Relaxometry of 3T vs. the MELD Score. Sci Rep. 2014 Jul 8;4:5621. doi: 10.1038/srep05621.
  4. Belyanin M.L., Pod”yablonskiy A.S., Borodin O.YU., Belousov M.V., Karpov Ye.N., Filimonov V.D., Shimanovskiy N.L., Usov V.YU. Synthesis and Preclinical Evaluation of Imaging Abilities of99mТс-DTPA-GDOF as a New Original Russian Hepatotropic Agent for Scintigraphy and SPECT Studies. Meditsinskaya Radiologiya i Radiatsionnaya Bezopasnost’ = Medical Radiology and Radiation Safety. 2022;67;6:44–50 (In Russ.).doi: 10.33266/1024-6177-2022-67-6-44-50. EDN BQPVQN.
  5. Pencheva I.D., Obreshkova D.P., Peykova L.P., Papanov S.I., Petkova Ye.G., Ivanov K.V., Petrov G.Y., Traykova N.I., Bozhkova M.K., Pankova S.A., Grigorov L.D. Complexation of Phytin with Iron and Calcium Ions (Spectrometric Study). Sovremennaya Meditsina: Aktual’nyye Voprosy = Modern Medicine: Current Issues. 2013;20:123-130. (In Russ.). EDN QCXKUN.
  6. Znamenskiy I.A., Levchuk A.V., Mil’kin V.V., Rumyantsev O.I. Diagnostic Information during Single Administration Of99mtc-Technefit. Meditsinskaya Radiologiya i Radiatsionnaya Bezopasnost’ = Medical Radiology and Radiation Safety. 2008;53;2:31-34 (In Russ.). EDN JSARPZ.
  7. Butova S.N., Gaskarova O.V. Development of Technology for Obtaining Phytic Acid from Vegetable Raw Materials. Proyektnaya Kul’tura i Kachestvo Zhizni = Project Culture and Quality of Life. 2015;1:547-551 (In Russ.). EDN YTZOMA.
  8. Arriero M. del M., Ramis J.M., Perelló J., Monjo M. Inositol Hexakisphosphate Inhibits Osteoclastogenesis on Raw 264.7 Cells and Human Primary Osteoclasts. PLoS One. 2012;7;8:e43187. doi: 10.1371/journal.pone.0043187.
  9. Shikh Ye.V., Makhova A.A., Dorogun O.B., Yelizarova Ye.V. The Role of Phytates in Human Nutrition. Voprosy Pitaniya = Problems of Nutrition. 2023;92;4:20-28 (In Russ.). doi: 10.33029/0042-8833-2023-92-4-20-28. EDN DVQTFW.
  10. López-González A.A., Grases F., Roca P., Mari B., Vicente-Herrero M.T. Phytate (Myo-Inositol Hexaphosphate) and Risk Factors for Osteoporosis. Journal of Medicinal Food. 2012;11;4:747–752.doi: 10.1089/jmf.2008.0087.
  11. Johnson L.F., Tate M.E. Structure of Phytic Acids. Canadian Journal of Chemistry Animal. 1969;47;1:63-73.
  12. Petrov A.Yu., Zaplutanov V.A., Bizenkova M.N., Romantsov M.G., Kovalenko A.L. Pharmacological Activity of Sodium Meglumine Succinate in Modelling of Liver Damage by Various Initiative Agents. Fundamental’nyye Issledovaniya = Fundamental Research. 2011;10-2:345-350. (In Russ.). EDN OFYSCV.
  13. Pettersson H., Slone R.M., Spanier S., Gillespie Th., Fitzsimmons J.R., Scott K.N. Musculoskeletal Tumors: T1 and T2 Relaxation Times Measurement Using Conventional 1,5T Scanner. Radiology. 1988;167:783–785.
  14. Rukovodstvo po Eksperimental’nomu (Doklinicheskomu) Izucheniyu Novykh Farmakologicheskikh Veshchestv = Guidelines for the Experimental (Preclinical) Study of New Pharmacological Substances. Ed. R.U.Khabriev. Moscow, Meditsina Publ., 2005. 832 p. (In Russ.) ISBN 5-225-04219-8. EDN QCIIOB.
  15. Panov V.O., Shimanovskiy N.L. Нas the Stability of Gadolinium Based Magnetic Resonance Contrast Media the Clinical Significance? Vestnik Rentgenologii i Radiologii = Bulletin of Roentgenology and Radiology. 2016;97;4:243-256 (In Russ.). EDN WKNXDN.
  16. Borodin O.YU., Belyanin M.L., Semichev Ye.V., Bushlanov P.S., Sannikov M.YU., Filimonov V.D., Shimanovskiy N.L., Usov V.Yu. Dependency of Relaxivity R1 and R2 of the Complex Paramagnetic Manganese Compounds on the Chemical Structure. Izvestiya Vuzov. Fizika = Bulletin of Universities. Physics. 2015;58;12-2:31-35. EDN VRFTAR.
  17. Skal’nyy A.V., Kirichuk A.A. Khimicheskiye Elementy v Ekologii, Fiziologii Cheloveka i Meditsine = Chemical Elements in Ecology, Human Physiology and Medicine. Moscow, Peoples’ Friendship University of Russia Publ., 2020. 209 p. (In Russ.). EDN QGLPNM
  18. Usov V.YU., Belyanin M.L., Filimonov V.D., Danilets M.G., Mil’to I.V., Vesnina ZH.V., Zorkal’tsev M.A., Luchich M.A., Shimanovskiy N.L. Theoretical Basis and Experimental Study of Complex of Manganese (II) with Hexamethyl-Propylenamin-Oxime as Paramagnetic Contrast Agent for MR-Imaging of Malignant Tumors. Luchevaya Diagnostika i Terapiya = Diagnostic Radiology and Radiotherapy. 2019;2;10:42-49 (In Russ.). doi: 10.22328/2079-5343-2019-10-2-42-49. EDN TTYNGH.
  19. Narkevich B.Ya. Theoretical Foundations of CirculationModeling in Radionuclide Studies of Hemodinamies. Medical Radiology. 1994; 39(5):58=64 (In Rus.).
  20. Peters AM. The Kinetic Basis of Glomerular Filtration Rate Measurement and New Concepts of Indexation to Body Size. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2004;31;1:137-49. doi: 10.1007/s00259-003-1341-8. Epub 2003 Oct 31. PMID: 14593500.
  21. Mikhaylikov T.G., Migunova Ye.V., Yartsev P.A., Khamidova L.T., Petrikov S.S., Alaverdyan A.I., Govorov A.V., Pushkar’ D.YU., Budanova O.P., Kuznetsova L.V., Malyshev I.Yu. Distribution and Retention of Autologous Leucocytes after their Injection into the Prostatic Venous Plexus of Patients with Prostate Cancer. Patogenez = Pathogenesis. 2022;20;2:19-28 (In Russ.). doi: 10.25557/2310-0435.2022.02.19-28. EDN MAWSFI.
  22. Yermakov A.V., Zikiryakhodzhayev A.D., Lazutina T.N., Leont’yev A.V., Volchenko N.N., Belyakov M.M., Kaprin A.D., Kostin A.A. Sentinel Lymph Nodes Biopsy in Early Breast Cancer and Melanoma Patients Using “Technefit99mTc” Radioactive Colloid Technetium99mTc. Zlokachestvennyye Opukholi = Malignant Tumors. 2016;3;19:63-76 (In Russ.). doi: 10.18027/2224-5057-2016-3-63-76. EDN YTWPQX.
  23. Rodionov V.V., Kometova V.V., Sencha A.N., Kornev A.I., Bikeyev Yu.V., Gaylish Yu.P., Khiyayeva V.A., Rodionova M.V. Sentinel Lymph Node Biopsy in Patients with Breast Cancer. Akusherstvo i Ginekologiya = Obstetrics and Gynecology. 2018;12:111-16 (In Russ.).http://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.12.111-116. EDN YSFXCX.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».