Роль комплексного генетического обследования у пациенток раннего репродуктивного возраста с пороками развития половых органов: ретроспективное исследование

Обложка

Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Врожденные пороки развития половых органов характеризуются разнообразием анатомических вариантов, проявляющихся нарушением функции по причине полной или частичной обструкции органа. Аномалии матки и/или влагалища значительно ухудшают репродуктивные исходы пациентов и нередко ассоциированы с аномалиями других органов и систем. До настоящего времени дискуссионными остаются вопросы этиологии врожденных пороков развития матки и/или влагалища, не уточнены возможная роль наследственной предрасположенности и молекулярно-генетические предикторы возникновения таких заболеваний.

Цель. Оценить встречаемость разных пороков развития репродуктивной системы среди пациентов, поступивших на лечение в федеральный центр, охарактеризовать известные генетические причины врожденных аномалий развития женских половых органов по литературным источникам и предложить алгоритм генетического обследования девочек-подростков при выявленном пороке развития матки и/или влагалища.

Материалы и методы. Ретроспективный анализ данных 2160 историй болезней и выписок пациенток с пороками развития половой системы, поступивших на обследование и лечение в отделение гинекологии детского и юношеского возраста ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» с 2013 по 2023 г. В процессе анализа особое внимание уделялось клинико-анамнестическим и инструментальным данным, результатам генетического консультирования и молекулярно-генетического обследования.

Результаты. Углубленное генетическое обследование показало, что из 749 обследованных 516 пациенток (68,9%) имели аплазию матки и влагалища, 107 (14,3%) − частичную или тотальную аплазию влагалища при функционирующей матке и 126 (16,8%) − обструкцию одного из гемивлагалищ при удвоении матки. Во всех случаях кариотип пациенток соответствовал нормальному женскому 46,ХХ.

Заключение. По результатам исследования выявлены основные группы аномалий внутренних половых органов (аплазия матки и влагалища – синдром Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера, аплазия влагалища при функционирующей матке, аномалии слияния мюллеровых производных – удвоение матки и синдром OHVIRA), приведены данные об известных генетических механизмах формирования таких пороков, определена тактика молекулярно-генетического поиска наследственной этиологии в этих группах пациентов.

Об авторах

Залина Кимовна Батырова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4997-6090

канд. мед. наук, врач-гинеколог отд-ния детской и подростковой гинекологии

Россия, Москва

Полина Николаевна Цабай

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5110-0827

генетик отд-ния клинической генетики

Россия, Москва

Заира Хасановна Кумыкова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7511-1432

канд. мед. наук, гинеколог отд-ния детской и подростковой гинекологии

Россия, Москва

Елена Витальевна Уварова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3105-5640

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием детской и подростковой гинекологии; проф. каф. акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии

Россия, Москва; Москва

Андрей Александрович Быстрицкий

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0436-9951
SPIN-код: 1281-7670
Scopus Author ID: 6601980173

вед. науч. сотр. лаб. молекулярно-генетических методов Института репродуктивной генетики

Россия, Москва

Владимир Дмитриевич Чупрынин

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-7856-2863

канд. мед. наук, зав. хирургическим отд-нием

Россия, Москва

Анна Сергеевна Большакова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7508-0899

врач-генетик отд-ния клинической генетики Института репродуктивной генетики

Россия, Москва

Надежда Васильевна Зарецкая

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6754-3833

канд. мед. наук, зав. лаб. клинической генетики Института репродуктивной генетики

Россия, Москва

Надежда Сергеевна Павлова

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5619-2695

биолог отд-ния клинической генетики

Россия, Москва

Екатерина Сергеевна Шубина

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4383-7428

канд. биол. наук, зав. лаб. анализа геномных данных Института репродуктивной генетики

Россия, Москва

Дмитрий Юрьевич Трофимов

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: linadoctor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1569-8486

чл.-кор. РАН, д-р биол. наук, дир. Института репродуктивной генетики

Россия, Москва

Список литературы

  1. Аракелян А.С., Попрядухин А.Ю., Карапетян Э.А. Сочетанные пороки развития в гинекологии. Анализ 1530 клинических наблюдений. (Собственный материал). Российский вестник акушера-гинеколога. 2021;21(4):88-93 [Arakelyan AS, Popryadukhin AYu, Karapetyan EA. Concomitant malformations in gynecology. Analysis of 1530 clinical observations. (Own material). Rossiiskii Vestnik Akushera-Ginekologa. 2021;21(4):88-93 (in Russian)]. doi: 10.17116/rosakush20212104188
  2. Аракелян А.С. Пороки развития матки и влагалища: современные методы диагностики, хирургического лечения и реабилитации. Дисс… д-ра мед. наук. 2021 [Arakelian AS. Poroki razvitiia matki i vlagalishcha: sovremennye metody diagnostiki, khirurgicheskogo lecheniia i reabilitatsii. Diss… d-ra med. nauk. 2021 (in Russian)].
  3. Saravelos SH, Cocksedge KA, Li TC. Prevalence and diagnosis of congenital uterine anomalies in women with reproductive failure: a critical appraisal. Hum Reprod Update. 2008;14(5):415-29. doi: 10.1093/humupd/dmn018
  4. Chan YY, Jayaprakasan K, Tan A, et al. Reproductive outcomes in women with congenital uterine anomalies: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;38(4):371-82. doi: 10.1002/uog.10056
  5. Tong J, Zhu L, Chen N, Lang J. Endometriosis in association with Herlyn-Werner-Wunderlich syndrome. Fertil Steril. 2014;102(3):790-4. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.05.025
  6. Казанцева Е.В., Траль Т.Г., Толибова Г.Х. Клинико-анамнестические данные и морфофункциональные особенности эндометрия у женщин с аномалиями развития матки. Журнал акушерства и женских болезней. 2021;70(2):5-12 [Kazantseva EV, Tral TG, Tolibova GKh. Сlinical and anamnestic data and morphofunctional characteristics of the endometrium in women with uterine developmental anomalies. Zhurnal Akusherstva i Zhenskikh Boleznei. 2021;70(2):5-12 (in Russian)]. doi: 10.17816/JOWD54605
  7. Herlin MK. Genetics of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome: advancements and implications. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1368990. doi: 10.3389/fendo.2024.1368990
  8. Marcus S, Al-Shawaf T, Brinsden P. The obstetric outcome of in vitro fertilization and embryo transfer in women with congenital uterine malformation. Am J Obstet Gynecol. 1996;175(1):85-9. doi: 10.1016/s0002-9378(96)70255-7
  9. Kapczuk K, Kedzia W. Primary Amenorrhea Due to Anatomical Abnormalities of the Reproductive Tract: Molecular Insight. Int J Mol Sci. 2021;22(21):11495. doi: 10.3390/ijms222111495
  10. Батырова З.К., Уварова Е.В., Кумыкова З.Х., и др. Современные молекулярно-генетические представления о синдроме Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2022;18(2):25-30 [Batyrova ZK, Uvarova EV, Kumykova ZKh. Modern molecular genetic concepts in Mayer–Rokytansky–Kuster-Hauser syndrome. Reproduktivnoe Zdorove Detei i Podrostkov. 2022;18(2):25-30 (in Russian)]. doi: 10.33029/1816-2134-2022-18-2-25-30
  11. Ахапкина Е.С., Батырова З.К., Уварова Е.В., Наджарян А.Г. Клинико-анамнестические и эндокринологические особенности девочек с синдромом Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2019;15(4):33-40 [Akhapkina ES, Batyrova ZK, Uvarova EV, Nadzharyan AG. Clinical-anamnestic and endocrinological features of girls with Mayer–Rokitansky–Kuester–Hauser syndrome. Reproduktivnoe Zdorove Detei i Podrostkov. 2019;15(4):33-40 (in Russian)]. doi: 10.24411/1816-2134-2019-14004
  12. Аракелян А.С., Фархат К.Н., Адамян Л.В., Попрядухин А.Ю. Редкое сочетание врожденной аномалии развития яичников и матки. Акушерство и гинекология. 2021;5:191-8 [Arakelyan AS, Farkhat KN, Adamyan LV, Popryadukhin AYu. A rare concurrence of congenital ovarian and uterine malformations. Akusherstvo i Ginekologiia. 2021;5:191-8 (in Russian)]. doi: 10.18565/aig.2021.5.191-198
  13. Адамян Л.В., Алясова А.В., Степанян А.А. Эндометриоз и пороки развития половых органов у детей и подростков. Что общего? Проблемы репродукции. 2024;30(3):14-22 [Adamyan LV, Alyasova AV, Stepanian AA. Endometriosis and genital malformations in children and adolescents. What do they have in common? Russ J Hum Reprod. 2024;30(3):14-22 (in Russian)]. doi: 10.17116/repro20243003114
  14. Cospain A, Dion L, Bidet M, et al. Optimizing care for MRKH patients: From malformation screening to uterus transplantation eligibility. Acta Obstet Gynecol Scand. 2025;104(3):514-21. doi: 10.1111/aogs.14985
  15. Kisu I, Yamada M, Ikenoue S, Yamagami W. Pregnancy and Delivery After Solid Organ and Uterus Transplantation: A Review. J Clin Med. 2025;14(14):5138. doi: 10.3390/jcm14145138
  16. Бобкова М.В., Баранова Е.Е., Кузнецова М.В., и др. Семейный случай синдрома Мейера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера и обзор литературы. Проблемы репродукции. 2015;21(4):17-22 [Bobkova MV, Baranova EE, Kuznetsova MV. Family case of Mayer–Rokitansky–Kuster–Hauser syndrome and literature review. Russ J Hum Reprod. 2015;21(4):17-22 (in Russian)]. EDN:UKSHNB
  17. Herlin M, Hojland AT, Petersen MB. Familial occurrence of Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser syndrome: A case report and review of the literature. Am J Med Genet. 2014;164(9):2276-86. doi: 10.1002/ajmg.a.36652
  18. Daum H, Kremer E, Frumkin A, et al. A case report of familial Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome as part of the phenotypic spectrum of the 2q37 deletion. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2024;37(1):95-7. doi: 10.1016/j.jpag.2023.09.006
  19. Аракелян А.С., Попрядухин А.Ю., Карапетян Э.А. Генетические факторы развития синдрома Майера–Рокитанского–Кюстера–Хаузера (аплазии матки и влагалища). Проблемы репродукции. 2020;26(5):43-50 [Arakelyan AS, Popryadukhin AYu, Karapetyan EA. Genetic factors in the development of the Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome (aplasia of the uterus and vagina). Russ J Hum Reprod. 2020;26(5):43-50 (in Russian)]. doi: 10.17116/repro20202605143
  20. Ma C, Chen N, Jolly A, et al; Deciphering disorders Involving Scoliosis and COmorbidities (DISCO) Study Group. Functional characteristics of a broad spectrum of TBX6 variants in Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Genet Med. 2022;24(11):2262-73. doi: 10.1016/j.gim.2022.08.012
  21. Tewes AC, Hucke J, Romer T, et al. Sequence Variants in TBX6 Are Associated with Disorders of the Müllerian Ducts: An Update. Sex Dev. 2019;13(1):35-40. doi: 10.1159/000496819
  22. Biason-Lauber A, De Filippo G, Konrad D, et al. WNT4 deficiency – a clinical phenotype distinct from the classic Mayer–Rokitansky–Kuster–Hauser syndrome: a case report. Human Reprod. 2007;22(1):224-9. doi: 10.1093/humrep/del360
  23. Philibert P, Biason-Lauber A, Rouzier R, et al. Identification and functional analysis of a new WNT4 gene mutation among 28 adolescent girls with primary amenorrhea and mullerian duct abnormalities: a French collaborative study. Journal Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):895-900. doi: 10.1210/jc.2007-2023
  24. Wang M, Li Y, Ma W, et al. Analysis of WNT9B mutations in Chinese women with Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser syndrome. Reprod Biomed Online. 2014;28(1):80-5. doi: 10.1016/j.rbmo.2013.09.022
  25. Chen N, Zhao S, Jolly A, et al. Perturbations of genes essential for Müllerian duct and Wölffian duct development in Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Am J Hum Genet. 2021;108(2):337-45. doi: 10.1016/j.ajhg.2020.12.014
  26. Ravel C, Lorenço D, Dessolle L, et al. Mutational analysis of the WNT gene family in women with Mayer–Rokitansky–Kuster–Hauser syndrome. Fertil Steril. 2009;91(4):1604-7. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.12.006
  27. Herlin MK, Le VQ, Hojland AT, et al. Whole-exome sequencing identifies a GREB1L variant in a three-generation family with Müllerian and renal agenesis: a novel candidate gene in Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser (MRKH) syndrome. A case report. Hum Reprod. 2019;34(9):1838-46. doi: 10.1093/humrep/dez126
  28. De Tomasi L, David P, Humbert C, et al. Mutations in GREB1L cause bilateral kidney agenesis in humans and mice. Am J Hum Genet. 2017;101(5):803-14. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.09.026
  29. Jolly A, Du H, Borel C, et al. Rare variant enrichment analysis supports GREB1L as a contributory driver gene in the etiology of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. HGG Adv. 2023;4(3):100188. doi: 10.1016/j.xhgg.2023.100188
  30. Tian W, Chen N, Ye Y, et al. A genotype-first analysis in a cohort of Mullerian anomaly. J Hum Genet. 2022;67(6):347-52. doi: 10.1038/s10038-021-00996-w
  31. Mikhael S, Dugar S, Morton M, et al. Genetics of agenesis/hypoplasia of the uterus and vagina: narrowing down the number of candidate genes for Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser Syndrome. Hum Genet. 2021;140(4):667-80. doi: 10.1007/s00439-020-02239-y
  32. Ding L, Tian Q. Identification of a novel variant in MYRF gene in a patient with 46, XX disorders of sex development. Gynecol Endocrinol. 2025;41(1):2546985. doi: 10.1080/09513590.2025.2546985
  33. Eggermann T, Ledig S, Begemann M, et al. Search for altered imprinting marks in Mayer–Rokitansky–Küster–Hauser patients. Mol Genet Genomic Med. 2018;6(6):1225-8. doi: 10.1002/mgg3.426
  34. Chu C, Li L, Lu D, et al. Whole-Exome Sequencing Identified a TBX6 Loss of Function Mutation in a Patient with Distal Vaginal Atresia. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2019;32(5):550-4. doi: 10.1016/j.jpag.2019.06.006
  35. Kang J, Zhou Q, Chen N, et al. Clinical and Genetic Characteristics of a Cohort with Distal Vaginal Atresia. Int J Mol Sci. 2022;23(21):12853. doi: 10.3390/ijms232112853
  36. Marquez J, O'Sullivan L, Squire AE, et al. Case Report: a novel variant in WT1 leads to focal segmental glomerulosclerosis and uterovaginal anomalies through exon skipping. Front Nephrol. 2025;5:1542475. doi: 10.3389/fneph.2025.1542475
  37. Bonetti E, Anderson G, Duranti S, et al. Clinical features and surgical options of obstructed hemivagina and ipsilateral renal agenesis (OHVIRA) syndrome: A systematic review and a meta-analysis of prevalence. Int J Gynecol Obstet. 2025;171(1):152-64. doi: 10.1002/ijgo.70164
  38. Макиян З.Н., Адамян Л.В., Асатурова А.В., Ярыгина Н.К. Маточные рудименты: клинико-морфологические варианты и оптимизация хирургического лечения. Акушерство и гинекология. 2019;12:126-32 [Makiyan ZN, Adamyan LV, Asaturova AV, Yarygina NK. Uterine rudiments: clinical and morphological options of surgical treatment and its optimization. Akusherstvo i Ginekologiia. 2019;12:126-32 (in Russian)]. doi: 10.18565/aig.2019.12.126-132
  39. Dietrich JE. Diagnosis and Management of Mullerian Anomalies Across Differing Resource Settings: Worldwide Adaptations. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2022;35(5):536-40. doi: 10.1016/j.jpag.2022.04.007
  40. Luo LJ, Feng F, Li SH, et al. Sequence variant in the CDC42BPB gene is potentially associated with Mullerian duct anomalies. J Obstet Gynaecol Res. 2020;46(5):684-93. doi: 10.1111/jog.14211
  41. Saygili S, Atayar E, Canpolat N, et al. A homozygous HOXA11 variation as a potential novel cause of autosomal recessive congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Clin Genet. 2020;98(4):390-5. doi: 10.1111/cge.13813
  42. Zhu Y, Cheng Z, Wang J, et al. A novel mutation of HOXA11 in a patient with septate uterus. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):178. doi: 10.1186/s13023-017-0727-9
  43. Liu S, Gao X, Qin Y, et al. Nonsense mutation of EMX2 is potential causative for uterus didelphysis: first molecular explanation for isolated incomplete müllerian fusion. Fertil Steril. 2015;103(3):769-74.e2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.11.030
  44. Ledig S, Tewes AC, Hucke J, et al. Array-comparative genomic hybridization analysis in patients with Müllerian fusion anomalies. Clin Genet. 2018;93(3):640-6. doi: 10.1111/cge.13160
  45. Li L, Chu C, Li S, et al. Renal agenesis-related genes are associated with Herlyn-Werner-Wunderlich syndrome. Fertil Steril. 2021;116(5):1360-9. doi: 10.1016/j.fertnstert.2021.06.033
  46. Rhodes HL, Bownass L, Smithson SF, Woodward MN. CRKL Gene Deletion in Familial Zinner (OSVIRA) and OHVIRA Syndromes. Pediatrics. 2025;155(1):e2024068135. doi: 10.1542/peds.2024-068135
  47. Utsch B, Becker K, Brock D, et al. A novel stable polyalanine [poly (A)] expansion in the HOXA13 gene associated with hand-foot-genital syndrome: proper function of poly (A)-harbouring transcription factors depends on a critical repeat length? Hum Genet. 2002;110(5):488-94. doi: 10.1007/s00439-002-0712-8
  48. Geng W, Li F, Zhang R, et al. Hand-foot-genital syndrome due to a duplication variant in the GC-rich region of HOXA13. Eur J Med Genet. 2023;66(3):104711. doi: 10.1016/j.ejmg.2023.104711
  49. Innis JW. Hand-foot-genital syndrome. 2019. In: GeneReviews. Available at: https://europepmc.org/article/NBK/nbk1423. Accessed:15.03.2025.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Консилиум Медикум", 2025

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).