Инфекционные осложнения у больных хроническим лимфолейкозом при лечении ингибиторами тирозинкиназы брутона

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Цель — обобщить данные научной литературы о частоте и особенностях инфекционных осложнений, развивающихся при лечении больных лимфопролиферативными заболеваниями новым классом препаратов — селективными ингибиторами тирозинкиназы Брутона. Показаны участие тирозинкиназы Брутона в образовании и активации В-клеток и роль хронической активации В-лимфоцитов при развитии хронического лимфолейкоза. Определены условия, при которых назначение указанных препаратов имеет преимущества перед ранее примененными схемами терапии, так как чаще позволяет добиваться полной или частичной ремиссии. Рассмотрены основные характеристики ингибиторов тирозинкиназы Брутона, используемых в клинической практике, и осложнения, вызванные, как предполагают, нарушениями активности нецелевых тирозинкиназ. Описаны основные типы выявленных инфекционных осложнений, развивающихся при приеме препаратов указанной группы, временные особенности их появления и характерные возбудители.

Об авторах

Юлия Сергеевна Торшина

Институт экспериментальной медицины

Email: torshina.doc18@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2387-2712
SPIN-код: 1676-5162

аспирант отдела иммунологии

Россия, Санкт-Петербург

Наталья Борисовна Серебряная

Институт экспериментальной медицины; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: nbvma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2418-9368
SPIN-код: 2240-1277
ResearcherId: G-1663-2015

д-р мед. наук, профессор, зав. лабораторией общей иммунологии, отдел иммунологии, профессор кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Ammann E.M., Shanafelt T.D., Wright K.B. et al. Updating survival estimates in patients with chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) based on treatment-free interval length // Leuk. Lymphoma. 2018. Vol. 59, No. 3. P. 643–649. doi: 10.1080/10428194.2017.1349905
  2. Morton L.M., Wang S.S., Devesa S.S. et al. Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States, 1992–2001 // Blood. 2006. Vol. 107, No. 1. P. 265–276. doi: 10.1182/blood-2005-06-2508
  3. Watson L., Wyld P., Catovsky D. Disease burden of chronic lymphocytic leukaemia within the European Union // Eur. J. Haematol. 2008. Vol. 81, No. 4. P. 253–258. doi: 10.1111/j.1600-0609.2008.01114.x
  4. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics, 2007 // CA Cancer J. Clin. 2007. Vol. 57, No. 1. P. 43–66. doi: 10.3322/canjclin.57.1.43
  5. Dores G.M., Anderson W.F., Curtis R.E. et al. Chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma: Overview of the descriptive epidemiology // Br. J. Haematol. 2007. Vol. 139, No. 5. P. 809–819. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06856.x
  6. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. Москва, 2018.
  7. Клинические рекомендации «Хронический лимфолейкоз, лимфома из малых лимфоцитов» [Электронный ресурс] // Российское общество онкогематологов. Режим доступа: https://legalacts.ru/doc/klinicheskie-rekomendatsii-khronicheskii-limfoleikoz-limfoma-iz-malykh-limfotsitov-utv/. Дата обращения: 22.08.2021.
  8. Kil L.P., Yuvaraj S., Langerak A.W., Hendriks R.W. The role of B cell receptor stimulation in CLL pathogenesis // Curr. Pharm. Des. 2012. Vol. 18, No. 23. P. 3335–3355. doi: 10.2174/138161212801227041
  9. Zenz T., Eichhorst B., Busch R. et al. TP53 mutation and survival in chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28, No. 29. P. 4473–4479. doi: 10.1200/JCO.2009.27.8762
  10. Gonzalez D., Martinez P., Wade R. et al. Mutational status of the TP53 gene as a predictor of response and survival in patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the LRF CLL4 trial // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29, No. 16. P. 2223–2229. doi: 10.1200/JCO.2010.32.0838
  11. Malcikova J., Smardova J., Rocnova L. et al. Monoallelic and biallelic inactivation of TP53 gene in chronic lymphocytic leukemia: selection, impact on survival, and response to DNA damage // Blood. 2009. Vol. 114, No. 26. P. 5307–5314. doi: 10.1182/blood-2009-07-234708
  12. Zenz T., Krober A., Scherer K. et al. Monoallelic TP53 inactivation is associated with poor prognosis in chronic lymphocytic leukemia: results from a detailed genetic characterization with long-term follow-up // Blood. 2008. Vol. 112, No. 8. P. 3322–3329. doi: 10.1182/blood-2008-04-154070
  13. Robak P., Robak T. Novel synthetic drugs currently in clinical development for chronic lymphocytic leukemia // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2017. Vol. 26, No. 11. P. 1249–1265. doi: 10.1080/13543784.2017.1384814
  14. Chiorazzi N., Ferrarini M. Cellular origin(s) of chronic lymphocytic leukemia: cautionary notes and additional considerations and possibilities // Blood. 2011. Vol. 117, No. 6. P. 1781–1791. doi: 10.1182/blood-2010-07-155663
  15. Klein U., Tu Y., Stolovitzky G.A. et al. Gene expression profiling of B cell chronic lymphocytic leukemia reveals a homogeneous phenotype related to memory B cells // J. Exp. Med. 2001. Vol. 194, No. 11. P. 1625–1638. doi: 10.1084/jem.194.11.1625
  16. Seifert M., Sellmann L., Bloehdorn J. et al. Cellular origin and pathophysiology of chronic lymphocytic leukemia // J. Exp. Med. 2012. Vol. 209, No. 12. P. 2183–2198. doi: 10.1084/jem.20120833
  17. Griffin D.O., Holodick N.E., Rothstein T.L. Human B1 cells in umbilical cord and adult peripheral blood express the novel phenotype CD20+ CD27+ CD43+ CD70– // J. Exp. Med. 2011. Vol. 208, No. 1. P. 67–80. doi: 10.1084/jem.20101499
  18. DiLillo D.J., Weinberg J.B., Yoshizaki A. et al. Chronic lymphocytic leukemia and regulatory B cells share IL-10 competence and immunosuppressive function // Leukemia. 2013. Vol. 27, No. 1. P. 170–182. doi: 10.1038/leu.2012.165
  19. Muggen A.F., Singh S.P., Hendriks R.W., Langerak A.W. Targeting signaling pathways in chronic lymphocytic leukemia // Curr. Cancer Drug Targets. 2016. Vol. 16, No. 8. P. 669–688. doi: 10.2174/1568009616666160408145623
  20. Agathangelidis A., Darzentas N., Hadzidimitriou A. et al. Stereotyped B-cell receptors in one-third of chronic lymphocytic leukemia: a molecular classification with implications for targeted therapies // Blood. 2012. Vol. 119, No. 19. P. 4467–4475. doi: 10.1182/blood-2011-11-393694
  21. Murray F., Darzentas N., Hadzidimitriou A. et al. Stereotyped patterns of somatic hypermutation in subsets of patients with chronic lymphocytic leukemia: implications for the role of antigen selection in leukemogenesis // Blood. 2008. Vol. 111, No. 3. P. 1524–1533. doi: 10.1182/blood-2007-07-099564
  22. Hayakawa K., Formica A.M., Colombo M.J. et al. Loss of a chromosomal region with synteny to human 13q14 occurs in mouse chronic lymphocytic leukemia that originates from early-generated B-1 B cells // Leukemia. 2016. Vol. 30, No. 7. P. 1510–1519. doi: 10.1038/leu.2016.61
  23. Chen S.S., Batliwalla F., Holodick N.E. et al. Autoantigen can promote progression to a more aggressive TCL1 leukemia by selecting variants with enhanced B-cell receptor signaling // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013. Vol. 110, No. 16. P. E1500–1507. doi: 10.1073/pnas.1300616110
  24. Singh S.P., Pillai S.Y., de Bruijn M.J.W. et al. Cell lines generated from a chronic lymphocytic leukemia mouse model exhibit constitutive Btk and Akt signaling // Oncotarget. 2017. Vol. 8, No. 42. P. 71981–71995. doi: 10.18632/oncotarget.18234
  25. Messmer B.T., Albesiano E., Efremov D.G. et al. Multiple distinct sets of stereotyped antigen receptors indicate a role for antigen in promoting chronic lymphocytic leukemia // J. Exp. Med. 2004. Vol. 200, No. 4. P. 519–525. doi: 10.1084/jem.20040544
  26. Herve M., Xu K., Ng Y.S. et al. Unmutated and mutated chronic lymphocytic leukemias derive from self-reactive B cell precursors despite expressing different antibody reactivity // J. Clin. Invest. 2005. Vol. 115, No. 6. P. 1636–1643. doi: 10.1172/JCI24387
  27. Lanemo Myhrinder A., Hellqvist E., Sidorova E. et al. A new perspective: molecular motifs on oxidized LDL, apoptotic cells, and bacteria are targets for chronic lymphocytic leukemia antibodies // Blood. 2008. Vol. 111, No. 7. P. 3838–3348. doi: 10.1182/blood-2007-11-125450
  28. Hoogeboom R., van Kessel K.P., Hochstenbach F. et al. A mutated B cell chronic lymphocytic leukemia subset that recognizes and responds to fungi // J. Exp. Med. 2013. Vol. 210, No. 1. P. 59–70. doi: 10.1084/jem.20121801
  29. Duhren-von Minden M., Ubelhart R., Schneider D. et al. Chronic lymphocytic leukaemia is driven by antigen-independent cell-autonomous signaling // Nature. 2012. Vol. 489, No. 7415. P. 309–312. doi: 10.1038/nature11309
  30. Minici C., Gounari M., Ubelhart R. et al. Distinct homotypic B-cell receptor interactions shape the outcome of chronic lymphocytic leukaemia // Nat. Commun. 2017. No. 8. P. 15746. doi: 10.1038/ncomms15746
  31. Herman S.E., Gordon A.L., Hertlein E. et al. Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765 // Blood. 2011. Vol. 117, No. 23. P. 6287–6296. doi: 10.1182/blood-2011-01-328484
  32. Ponader S., Chen S.S., Buggy J.J. et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo // Blood. 2012. Vol. 119, No. 5. P. 1182–1189. doi: 10.1182/blood-2011-10-386417
  33. Kil L.P., de Bruijn M.J., van Hulst J.A. et al. Bruton’s tyrosine kinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model for chronic lymphocytic leukemia // Am. J. Blood Res. 2013. Vol. 3, No. 1. P. 71–83.
  34. de Rooij M.F., Kuil A., Geest C.R. et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia // Blood. 2012. Vol. 119, No. 11. P. 2590–2594. doi: 10.1182/blood-2011-11-390989
  35. Pal Singh S., Dammeijer F., Hendriks R.W. Role of Bruton’s tyrosine kinase in B cells and malignancies // Mol. Cancer. 2018. Vol. 17, No. 1. P. 57. doi: 10.1186/s12943-018-0779-z
  36. Byrd J.C., Harrington B., O’Brien S. et al. Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 374, No. 4. P. 323–332. doi: 10.1056/NEJMoa1509981
  37. Honigberg L.A., Smith A.M., Sirisawad M. et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010. Vol. 107, No. 29. P. 13075–13080. doi: 10.1073/pnas.1004594107
  38. Gordon M.J., Danilov A.V. The evolving role of Bruton’s tyrosine kinase inhibitors in chronic lymphocytic leukemia // Ther. Adv. Hematol. 2021. No. 12. P. 2040620721989588. doi: 10.1177/2040620721989588
  39. Herman S.E.M., Montraveta A., Niemann C.U. et al. The Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor acalabrutinib demonstrates potent on-target effects and efficacy in two mouse models of chronic lymphocytic leukemia // Clin. Cancer Res. 2017. Vol. 23, No. 11. P. 2831–2841. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0463
  40. O’Brien S., Furman R.R., Coutre S.E. et al. Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: An open-label, multicentre, phase 1b/2 trial // Lancet Oncol. 2014. Vol. 15, No. 1. P. 48–58. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70513-8
  41. Byrd J.C., Furman R.R., Coutre S.E. et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, No. 1. P. 32–42. doi: 10.1056/NEJMoa1215637
  42. Lipsky A.H., Farooqui M.Z., Tian X. et al. Incidence and risk factors of bleeding-related adverse events in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with ibrutinib // Haematologica. 2015. Vol. 100, No. 12. P. 1571–1578. doi: 10.3324/haematol.2015.126672
  43. Kamel S., Horton L., Ysebaert L. et al. Ibrutinib inhibits collagen-mediated but not ADP-mediated platelet aggregation // Leukemia. 2015. Vol. 29, No. 4. P. 783–787. doi: 10.1038/leu.2014.247
  44. McMullen J.R., Boey E.J., Ooi J.Y. et al. Ibrutinib increases the risk of atrial fibrillation, potentially through inhibition of cardiac PI3K-Akt signaling // Blood. 2014. Vol. 124, No. 25. P. 3829–3830. doi: 10.1182/blood-2014-10-604272
  45. Rogers K.A., Ruppert A.S., Bingman A. et al. Incidence and description of autoimmune cytopenias during treatment with ibrutinib for chronic lymphocytic leukemia // Leukemia. 2016. Vol. 30, No. 2. P. 346–350. doi: 10.1038/leu.2015.273
  46. Woyach J.A., Furman R.R., Liu T.M. et al. Resistance mechanisms for the Bruton’s tyrosine kinase inhibitor ibrutinib // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370, No. 24. P. 2286–2294. doi: 10.1056/NEJMoa1400029
  47. Furman R.R., Cheng S., Lu P. et al. Ibrutinib resistance in chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370, No. 24. P. 2352–2354. doi: 10.1056/NEJMc1402716
  48. Kadri S., Lee J., Fitzpatrick C. et al. Clonal evolution underlying leukemia progression and Richter transformation in patients with ibrutinib-relapsed CLL // Blood Adv. 2017. Vol. 1, No. 12. P. 715–727. doi: 10.1182/bloodadvances.2016003632
  49. Krysiak K., Gomez F., White B.S. et al. Recurrent somatic mutations affecting B-cell receptor signaling pathway genes in follicular lymphoma // Blood. 2017. Vol. 129, No. 4. P. 473–483. doi: 10.1182/blood-2016-07-729954
  50. Mato A.R., Nabhan C., Thompson M.C. et al. Toxicities and outcomes of 616 ibrutinib-treated patients in the United States: a real-world analysis // Haematologica. 2018. Vol. 103, No. 5. P. 874–879. doi: 10.3324/haematol.2017.182907
  51. Pleyer C., Sun C., Desai S. et al. Reconstitution of humoral immunity and decreased risk of infections in patients with chronic lymphocytic leukemia treated with Bruton tyrosine kinase inhibitors // Leuk. Lymphoma. 2020. Vol. 61, No. 10. P. 2375–2382. doi: 10.1080/10428194.2020.1772477
  52. Tillman B.F., Pauff J.M., Satyanarayana G. et al. Systematic review of infectious events with the BTK inhibitor ibrutinib in the treatment of haematologic malignancies // Eur. J. Haematol. 2018. Vol. 100, No. 4. P. 325–334. doi: 10.1111/ejh.13020
  53. Byrd J.C., Brown J.R., O’Brien S. et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 371, No. 3. P. 213–223. doi: 10.1056/NEJMoa1400376
  54. Barr P.M., Robak T., Owen C. et al. Sustained efficacy and detailed clinical follow-up of first-line ibrutinib treatment in older patients with chronic lymphocytic leukemia: extended phase 3 results from RESONATE-2 // Haematologica. 2018. Vol. 103, No. 9. P. 1502–1510. doi: 10.3324/haematol.2018.192328
  55. O’Brien S., Hillmen P., Coutre S. et al. Safety analysis of four randomized controlled studies of ibrutinib in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma or mantle cell lymphoma // Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2018. Vol. 18, No. 10. P. 648–657. doi: 10.1016/j.clml.2018.06.016
  56. Ghez D., Calleja A., Protin C. et al. Early-onset invasive aspergillosis and other fungal infections in patients treated with ibrutinib // Blood. 2018. Vol. 131, No. 17. P. 1955–1959. doi: 10.1182/blood-2017-11-818286
  57. Ruchlemer R., Ben-Ami R., Bar-Meir M. et al. Ibrutinib-associated invasive fungal diseases in patients with chronic lymphocytic leukaemia and non-Hodgkin lymphoma: An observational study // Mycoses. 2019. Vol. 62, No. 12. P. 1140–1147. doi: 10.1111/myc.13001
  58. Rogers K.A., Mousa L., Zhao Q. et al. Incidence of opportunistic infections during ibrutinib treatment for B-cell malignancies // Leukemia. 2019. Vol. 33, No. 10. P. 2527–2530. doi: 10.1038/s41375-019-0481-1
  59. Woyach J.A. Ibrutinib and Aspergillus: a Btk-targeted risk // Blood. 2018. Vol. 132, No. 18. P. 1869–1870. doi: 10.1182/blood-2018-08-865659
  60. Ahn I.E., Jerussi T., Farooqui M. et al. Atypical Pneumocystis jirovecii pneumonia in previously untreated patients with CLL on single-agent ibrutinib // Blood. 2016. Vol. 128, No. 15. P. 1940–1943. doi: 10.1182/blood-2016-06-722991
  61. Hsiehchen D., Arasaratnam R., Raj K. et al. Ibrutinib use complicated by progressive multifocal leukoencephalopathy // Oncology. 2018. Vol. 95, No. 5. P. 319–322. doi: 10.1159/000490617
  62. Dousa K.M., Babiker A., van Aartsen D. et al. Ibrutinib therapy and mycobacterium chelonae. Skin and soft tissue infection // Open Forum Infect. Dis. 2018. Vol. 5, No. 7. P. ofy168. doi: 10.1093/ofid/ofy168
  63. Bose P., Gandhi V. Managing chronic lymphocytic leukemia in 2020: an update on recent clinical advances with a focus on BTK and BCL-2 inhibitors // Fac. Rev. 2021. No. 10. P. 22. doi: 10.12703/r/10-22
  64. Barf T., Covey T., Izumi R. et al. Acalabrutinib (ACP-196): A covalent bruton tyrosine kinase inhibitor with a differentiated selectivity and in vivo potency profile // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2017. Vol. 363, No. 2. P. 240–252. doi: 10.1124/jpet.117.242909
  65. Awan F.T., Schuh A., Brown J.R. et al. Acalabrutinib monotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia who are intolerant to ibrutinib // Blood Adv. 2019. Vol. 3, No. 9. P. 1553–1562. doi: 10.1182/bloodadvances.2018030007
  66. Yazdy M., Mato A., Roeker L. et al. Toxicities and outcomes of acalabrutinib-treated patients with chronic lymphocytic leukemia: a retrospective analysis of real world patients // Blood. 2019. Vol. 134, No. Suppl 1. P. 4311. doi: 10.1182/blood-2019-130062
  67. Sharman J.P., Egyed M., Jurczak W. et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial // Lancet. 2020. Vol. 395, No. 10232. P. 1278–1291. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Структура тирозинкиназы Брутона (ВТК). Показаны различные домены и сайт аутофосфорилирования (Y223), сайт фосфорилирования (Y551), который активирует BTK, и сайт связывания C481 ибрутиниба. При активации BТК фосфорилируется по тирозину в положении Y551 с помощью киназ семейства SYK или SRC. Фосфорилирование BTK по Y551 способствует его каталитической активности и приводит к его аутофосфорилированию в положении Y223 в SH3-домене. Считается, что фосфорилирование по Y223 стабилизирует активную конформацию и полностью активирует BTK (адаптировано из [34])

Скачать (36KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Тирозинкиназа Брутона в сигнальном пути BCR. При перекрестном связывании BCR протеинкиназы семейства src (LYN, FYN) взаимодействуют с внутриклеточными мотивами активации тирозина, расположенными на белках CD79A/B, что приводит к активации тирозинкиназы селезенки (SYK). SYK затем рекрутирует связанный с плазматической мембраной сигнальный комплекс, который включает BTK, а также адаптерные молекулы, такие как B-клеточный линкерный белок (BLNK). Затем комплекс активирует фосфолипазу Cã2 (PLCã2) Ras и протеинкиназу C (PKC). Ras передает сигнал вниз до внеклеточной регулируемой киназы (ERK1), тогда как PKC приводит к активации митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) и факторов транскрипции, включая MYC и NF-êB (адаптировано из [34])

Скачать (170KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Химические структуры необратимых ингибиторов тирозинкиназы Брутона (BТК), справа снизу — модель связывания акалабрутиниба с BTK в АТФ-связывающем кармане (адаптировано из [65])

Скачать (255KB)
Метаданные

© Торшина Ю.С., Серебряная Н.Б., 2021

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

Согласие на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика»

1. Я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных»), осуществляя использование сайта https://journals.rcsi.science/ (далее – «Сайт»), подтверждая свою полную дееспособность даю согласие на обработку персональных данных с использованием средств автоматизации Оператору - федеральному государственному бюджетному учреждению «Российский центр научной информации» (РЦНИ), далее – «Оператор», расположенному по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А, со следующими условиями.

2. Категории обрабатываемых данных: файлы «cookies» (куки-файлы). Файлы «cookie» – это небольшой текстовый файл, который веб-сервер может хранить в браузере Пользователя. Данные файлы веб-сервер загружает на устройство Пользователя при посещении им Сайта. При каждом следующем посещении Пользователем Сайта «cookie» файлы отправляются на Сайт Оператора. Данные файлы позволяют Сайту распознавать устройство Пользователя. Содержимое такого файла может как относиться, так и не относиться к персональным данным, в зависимости от того, содержит ли такой файл персональные данные или содержит обезличенные технические данные.

3. Цель обработки персональных данных: анализ пользовательской активности с помощью сервиса «Яндекс.Метрика».

4. Категории субъектов персональных данных: все Пользователи Сайта, которые дали согласие на обработку файлов «cookie».

5. Способы обработки: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), блокирование, удаление, уничтожение персональных данных.

6. Срок обработки и хранения: до получения от Субъекта персональных данных требования о прекращении обработки/отзыва согласия.

7. Способ отзыва: заявление об отзыве в письменном виде путём его направления на адрес электронной почты Оператора: info@rcsi.science или путем письменного обращения по юридическому адресу: 119991, г. Москва, Ленинский просп., д.32А

8. Субъект персональных данных вправе запретить своему оборудованию прием этих данных или ограничить прием этих данных. При отказе от получения таких данных или при ограничении приема данных некоторые функции Сайта могут работать некорректно. Субъект персональных данных обязуется сам настроить свое оборудование таким способом, чтобы оно обеспечивало адекватный его желаниям режим работы и уровень защиты данных файлов «cookie», Оператор не предоставляет технологических и правовых консультаций на темы подобного характера.

9. Порядок уничтожения персональных данных при достижении цели их обработки или при наступлении иных законных оснований определяется Оператором в соответствии с законодательством Российской Федерации.

10. Я согласен/согласна квалифицировать в качестве своей простой электронной подписи под настоящим Согласием и под Политикой обработки персональных данных выполнение мною следующего действия на сайте: https://journals.rcsi.science/ нажатие мною на интерфейсе с текстом: «Сайт использует сервис «Яндекс.Метрика» (который использует файлы «cookie») на элемент с текстом «Принять и продолжить».