Оценка эффективности применения препарата бенрализумаб у пациента с тяжелой бронхиальной астмой
- Авторы: Дьячкова А.А.1, Маклакова А.Д.1
-
Учреждения:
- Национальный исследовательский Мордовский государственный университет
- Выпуск: Том 1, № 2 (2025)
- Страницы: 177-185
- Раздел: Случай из клинической практики
- Статья получена: 12.03.2025
- Статья одобрена: 06.05.2025
- Статья опубликована: 23.06.2025
- URL: https://medbiosci.ru/MedBiotech/article/view/283264
- DOI: https://doi.org/10.15507/3034-6231.001.202502.193-201
- EDN: https://elibrary.ru/fmejdx
- ID: 283264
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Введение. Тяжелая бронхиальная астма – форма трудно поддающейся лечению бронхиальной астмы, характеризующаяся неконтролируемостью симптоматики на фоне строгой приверженности терапии и лечения сопутствующих заболеваний; может ухудшаться при снижении высоких доз глюкокортикостероидов. Преобладающая часть пациентов с данной патологией соответствует эозинофильному фенотипу, отличающемуся выраженной тяжестью течения, высокой частотой обострений и сниженной эффективностью к стандартной противовоспалительной терапии. Подавление активности эозинофилов является перспективным направлением патогенетической терапии тяжелой бронхиальной астмы. В последние десятилетия активные исследования посвящены изучению генно-инженерных биологических препаратов, которые доказали свою эффективность. Цель исследования – оценить эффективность проведения генно-инженерной биологической терапии на примере приема препарата бенрализумаб у пациентки, страдающей тяжелой бронхиальной астмой и хроническим полипозным риносинуситом.
Материалы и методы. В статье представлен клинический случай больной А., 55 лет, с диагнозом «Бронхиальная астма, неаллергическая, тяжелого течения. ДН 1 ст. Хронический полипозный риносинусит». При исследовании применялись клинический, лабораторные и инструментальные методы, консультации специалистов.
Результаты исследования. У пациентки А. длительно проводимая терапия 5-ой ступени не позволяла достигнуть полного контроля над заболеванием. Проведенная генно-инженерная биологическая терапия, в качестве которой выбран препарат бенрализумаб 30 мг подкожно (п/к) 1 раз в 3 недели (первые 3 приема), затем 30 мг п/к 1 раз в 4 недели, продемонстрировала положительную динамику: стабилизацию состояния пациентки, зафиксировано уменьшение частоты обострений и ночных приступов удушья, сокращение потребности в госпитализации, нормализация лабораторно-инструментальных показателей.
Обсуждение и заключение. Представленный клинический случай подчеркивает важность изучения и введения в лечебную практику новых генно-инженерных биологических препаратов. Статья будет представлять интерес для врачей, так как использование современных методов лечения позволит добиться лучшего прогноза для заболевания и улучшить жизнь больных.
Ключевые слова
Полный текст
Введение
Согласно современным эпидемиологическим исследованиям, распространенность бронхиальной астмы (БА) во всем мире достигает примерно 339 млн чел. [1]. У порядка 10 % пациентов с БА заболевание характеризуется тяжелым течением и не поддается лечению, даже несмотря на высокие дозы стандартных лекарственных средств для контроля этого заболевания, что может потребовать длительного применения системных глюкокортикостероидов (сГКС). Около 70 % или более людей с тяжелой БА имеют повышенное количество эозинофилов – лейкоцитов, которые являются нормальными клетками иммунной системы и могут вызывать воспаление дыхательных путей у некоторых пациентов [2; 8].
БА – гетерогенное заболевание, которое может быть разделено на эндотипы (Т2-астма и не-Т2-астма) и несколько различных фенотипов: аллергический, эозинофильный, аспирин-обусловленное респираторное заболевание и астма физического напряжения, хотя среди фенотипов возможен значительный перекрест [3; 7].
Иммунитет гуморального типа характеризуется продуцированием плазматическими клетками антител подкласса иммуноглобулина Е (IgE). Реализация врожденного иммунного ответа происходит с обязательным участием врожденных лимфоидных клеток второго типа (ILC2), эозинофилов, базофилов, тучных клеток и IL-4, и/или IL-13-активированных макрофагов. Установлено, что эти клетки также вырабатывают цитокины, характерные для иммунного ответа, опосредованного t-хелперами 2-го типа, такие как: IL-4, IL-5, IL-9 и IL-131 [4].
В настоящее время разработана терапия генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), одним из представителей которых является бенрализумаб – афукозилированное гуманизированное моноклональное антитело (IgG1k), которое связывается с α-субъединицей рецептора к человеческому IL-5 (IL-5Rα), расположенному на поверхности эозинофилов и базофилов, с высоким сродством и специфичностью [10]. Отсутствие остатков фукозы в Fc-домене бенрализумаба облегчает процесс связывания с FcγRIIIa, низкой или средней аффинности рецепторами IIIa к Fcγ на поверхности иммунных клеток: натуральных киллеров, макрофагов и нейтрофилов. За счет высокой аффинности к FcγRIIIa и, как следствие, привлечению эффекторных клеток иммунитета к месту образования комплекса с IL-5Rα, бенрализумаб запускает апоптоз эозинофилов и базофилов посредством антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. Таким образом, бенрализумаб может вызывать полное истощение пула эозинофилов эпителия дыхательных путей без их дегрануляции. Бенрализумаб рекомендован пациентам старше 18 лет с тяжелой БА с эозинофильным фенотипом, уровнем эозинофилов в периферической крови ≥300 клеток/мкл, а также пациентам с гормонозависимой БА [5; 6].
Клинический случай
От пациентки получено письменное информированное добровольное согласие на публикацию описания клинического случая и фотоматериалов в медицинском журнале, включая его электронную версию (дата подписания – 14.02.2025 г.).
Больная А., 55 лет, отмечает приступы удушья с 35 лет, тогда же был поставлен диагноз: «Бронхиальная астма, неаллергическая, тяжелого течения. ДН 1 ст. Хронический полипозный риносинусит». Проведено аллергологическое обследование с бытовыми, эпидермальными и пыльцевыми аллергенами – пробы отрицательные. Назначена терапия флутиказон + сальметерол 250 мкг + 25 мкг/доза по 2 вдоха, 2 раза в день (р/д). Течение заболевания характеризовалось частыми обострениями, требующими дополнительного приема сГКС по 10–15 мг на протяжении 10–15 дней. Каждое обострение требовало госпитализации в специализированный стационар до 5–6 раз в год, во время каждой госпитализации пациентка получала системные глюкокортикостероиды в течение 10–15 дней, антилейкотриеновые препараты, при присоединении инфекции – антибиотикотерапию. С 2020 г. к лечению добавлен тиотропия бромид и мометазон интраназально.
Приступы удушья провоцировались физической нагрузкой, холодом, приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), вирусными инфекциями (ОРВИ), при употреблении в пищу малины.
В анамнезе с 27-летнего возраста хронический полипозный риносинусит, в 2000 г. проводилась полипэктомия.
10.09.2024 г. пациентка госпитализирована в отделение аллергологии и иммунологии Мордовской республиканской центральной клинической больницы (ГБУЗ РМ «МРЦКБ») с симптомами очередного обострения бронхиальной астмы. На момент поступления женщина предъявляла жалобы на частые приступы удушья с необходимостью дополнительного использования базовой терапии 5–6 раз в день, ночные приступы каждую ночь, приступы надсадного кашля с отхождением вязкой слизисто-желтой мокроты, выраженную одышку при физической нагрузке.
Анамнез жизни
Материально-бытовые условия удовлетворительные, без жилищных проблем, замужем. Учитель (частый контакт с вирусными инфекциями).
Вредные привычки отрицает.
Сахарный диабет, туберкулез, желтуху, венерические и онкологические заболевания отрицает. Перенесенные заболевания: ОРВИ. Травмы в течение жизни отрицает. Хирургические операции: полипэктомия в 2000 г.
Наследственный анамнез: у матери бронхиальная астма с 30-летнего возраста.
Аллергологический анамнез: непереносимость НПВС в виде сыпи и приступа удушья. Пищевая аллергия: малина – сыпь и бронхоспазм. Сезонности аллергии нет. Инсекционную аллергию и аллергию при контакте с кошками и собаками отрицает.
Трансфузионный анамнез: не отягощен.
Акушерский анамнез: менструации регулярные, беременностей – 1, родов – 1, выкидышей – 0, абортов – 0.
Эпидемиологический анамнез: не отягощен, в течении 14 дней в контакте с температурящими больными не была, в течении месяца за пределы Республики Мордовия не выезжала. Covid-19 не болела, вакцинирована в 2021 г.
Физикальная диагностика
При поступлении в отделение аллергологии и иммунологии МРЦКБ
Общее состояние тяжелое. Температура тела: 36,9 °C. Кожные покровы бледные, влажные, чистые. Диффузный цианоз. Периферических отеков нет. Слизистые бледно-розовые, чистые, зев не гиперемирован. Повышенного питания (ИМТ – 26,13 кг/м2). Периферические лимфатические узлы не увеличены, безболезненны при пальпации. Суставы внешне не изменены, движения активные. Дыхание проводится по всем отделам, жесткое, выслушиваются сухие свистящие хрипы. ЧД 20 в мин. Сатурация – 93 %. Границы относительной сердечной тупости не смещены, тоны сердца приглушены, патологических шумов нет, ритм правильный. Частота пульса и ЧСС – 110 уд./мин, артериальное давление – 110/80 мм рт. ст. Язык розовый, влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный, симптомы раздражения брюшины отрицательные. Селезенка не пальпируется, печень по краю правой реберной дуги. Область проекции почек внешне не изменена, симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон.
Диагностические процедуры (проведены в ГБУЗ РМ «МРЦКБ» 10.09.–20.09.2024)
Общий анализ крови от 10.09.2024: лейкоцитоз (лейкоциты – 10,7 × 109/л), увеличение СОЭ (20 мм/ч), эозинофилия – (7 % – 749 кл/мкл).
Общий анализ мокроты от 10.09.2024: цвет – желто-зеленый, лейкоциты – 60–62 в поле зрения (в п/зр), эозинофилы – 15–20 в п/зр.
Общий IgE от 10.09.2024: 75 ЕД/мл.
Спирография от 10.09.2024: ФЖЕЛ – 69 %, ОФВ1 – 52 %, ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Тиффно) – 75.
Спирография с сальбутамолом от 10.09.2024: положительная (прирост ОФВ1 на 420 мл).
Рентгенография органов грудной клетки от 10.09.2024: данных за патологию легких нет.
Консультация лор-врача от 10.09.2024: хронический полипозный риносинусит.
Назначались: раствор дексаметазона 4 мг/мл – 4 мл внутривенно (в/в), эуфиллин 2,4 % – 1 мл в/в, тиотропия бромид 18 мкг 1 р/д ингаляционно, ингаляции ипратропия бромид + фенотерол гидробромид 0,25 + 0,5 мкг/мл – 20 капель через небулайзер 3 р/д, интраназально мометазон по 1 впрыску в каждый носовой ход 1 р/д, таблетки монтелукаст 10 мг 1 р/д. На фоне лечения отмечалось улучшение самочувствия, количество приступов уменьшилось, в аускультативной картине отмечалось улучшение, снижение количества сухих свистящих хрипов. Но достичь полного контроля над астмой не получилось.
После проведенного лечения были выполнены следующие исследования:
Общий анализ крови от 20.09.2024: лейкоцитоз (лейкоциты – 9,4 × 109/л), увеличение СОЭ (20 мм/ч), эозинофилия (8 % – 752 кл/мкл).
Общий анализ мокроты от 20.09.2024: цвет – слизистая, лейкоциты – 2–3 в п/зр, эозинофилы – 10–15 в п/зр.
Спирография от 20.09.2024: ФЖЕЛ – 80 %, ОФВ1 – 62 %, ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Тиффно) – 77.
Проведен консилиум врачей 21.09.2024 г., на основании жалоб, анамнеза заболевания, объективных данных, лабораторной диагностики и инструментальных методов исследования, консультаций смежных специалистов был поставлен диагноз: «J45.1 Бронхиальная астма, тяжелая, неаллергический, эозинофильный фенотип, неконтролируемое течение. Хронический бронхит, ст. обострения. ДН 1 ст. Хронический полипозный риносинусит».
На основании отсутствия эффекта от объема лечения 5-ой ступенью терапии (максимальная доза ингаляционных ГКС, монтелукаст, тиотропия бромид), частых обострений до 5–6 раз в год, рекомендовано проведение генно-инженерной биологической терапии. Учитывая тяжелое течение бронхиальной астмы, эозинофильный фенотип, сопутствующий полипозный риносинусит, выбор сделан в пользу бенрализумаба 30 мг п/к 1 раз в 3 недели (первые 3 приема), затем 30 мг п/к 1 раз в 4 недели. Данную терапию пациентка получает по настоящее время. Эффективность проведения терапии оценивалась по истечении первого месяца:
Общий анализ крови от 17.10.2024: лейкоциты – 4,7×109/л, эозинофилия (2 % – 94 кл/мкл).
Общий анализ мокроты от 17.10.2024: цвет – слизистая, лейкоциты – 2–3 в п/зр, эозинофилы – 5–8 в п/зр.
Спирография от 17.10.2024: ФЖЕЛ – 86 %, ОФВ1 – 72 %, ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Тиффно) – 81.
Через 6 месяцев:
Общий анализ крови от 13.02.2025: лейкоциты – 4,5×109/л, эозинофилия (2 % – 90 кл/мкл).
Общий анализ мокроты от 13.02.2025: цвет – слизистая, лейкоциты – 0–1 в п/зр, эозинофилы – 2–3 в п/зр.
Спирография от 13.02.2025: ФЖЕЛ – 88 %, ОФВ1 – 80 %, ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Тиффно) – 90.
На момент пятой инъекции достигнут полный контроль над заболеванием. На протяжении полугода наблюдения у пациентки не зафиксировано ни одного обострения. Безопасность препарата оценивали на основании анализа частоты и выраженности нежелательных явлений во время терапии. Несмотря на длительный режим применения, переносимость препарата была отличной – нежелательных явлений не отмечалось.
Хронология течения заболевания у пациентки А. на фоне приема бенрализумаба представлена на рисунке.
Рисунок. Пациентка А., 55 лет. Хронология течения заболевания, результаты обследований и прогноз
Figure. Patient A., 55 years old. Chronology of the disease course, examination results and prognosis
Примечание: блок-схема выполнена авторами (согласно рекомендациям CARE). Сокращения: ГБУЗ РМ «МРЦКБ» – государственное бюджетное учреждение здравоохранения Республики Мордовия «Мордовская республиканская центральная клиническая больница»; ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1 с; сГКС – системные глюкокортикостероиды
Note: the flow chart is prepared by the authors (according to CARE recommendations). Abbreviations: SBHI of the Republic of Mordovia “MRCCH” – State Budgetary Healthcare Institution of the Republic of Mordovia “Mordovia Republican Central Clinical Hospital”; FEV1 – forced expiratory volume in 1 s; sGCS – systemic glucocorticosteroids
Динамика и исходы
На фоне проведенной терапии отмечалась положительная динамика: улучшение состояния, сокращение количества обострений, отсутствие ночных приступов удушья, однократная госпитализация (в сравнении с 2023–2024 гг. – 5 раз). В период с сентября 2024 г. по февраль 2025 г. было сделано 5 инъекций бенрализумаба.
Амбулаторно рекомендовано наблюдение у терапевта с целью контроля показателей общего анализа крови и спирометрии.
Прогноз
Прогноз течения заболевания для жизни благоприятный при своевременно начатом лечении и постоянном динамическом наблюдении.
Обсуждение и заключение
Данный клинический случай подтверждает эффективность терапии бенрализумабом у пациентки с тяжелой БА с эозинофильным фенотипом. Терапия бенрализумабом привела к снижению количества эозинофилов крови с 749 кл/мкл на старте до 94 кл/мкл через месяц лечения, и стойкому сохранению данного эффекта в течение полугода (время наблюдения). Также зафиксировано улучшение контроля над БА: полный клинический контроль достигнут к 6-му месяцу наблюдения, положительная динамика продемонстрирована c ОФВ1 от 62 % на старте терапии до 80 %. Более того, за это время не было ни одного обострения заболевания, которое требовало бы госпитализации женщины и приема сГКС.
Помимо этого, у данной пациентки на фоне применения бенрализумаба не зафиксировано нежелательных эффектов за все время наблюдения.
Представленный клинический случай демонстрирует актуальность повышения информированности врачей о новых методах лечения тяжелой эозинофильной бронхиальной астмы с использованием генно-инженерных биологических препаратов, в частности, бенрализумаба. У пациентов с ТБА бенрализумаб улучшает контроль заболевания, показатели вентиляционной функции легких, снижает потребность в короткодействующих бронхолитиках, уменьшает количество эпизодов обострения заболевания. Бенрализумаб демонстрирует высокий уровень безопасности, сопоставимый с плацебо [10; 11].
В реальной клинической практике показано, что включение бенрализумаба в комплексную терапию эозинофильной ТБА приводит к значимому улучшению контроля над заболеванием и параметров бронхиальной проводимости. Кроме того, заметно снижается количество эозинофилов крови и сокращается число обострений, в том числе у пациентов с коморбидными заболеваниями, такими как полипозный риносинусит [12].
В ходе настоящего исследования бенрализумаб продемонстрировал значительное снижение частоты обострений астмы и улучшение контроля симптомов у пациентов с высоким уровнем эозинофилов. Долгосрочные исследования показывают, что препарат имеет приемлемый профиль безопасности и может быть особенно эффективен у определенных групп пациентов, что подчеркивает важность индивидуализированного подхода в лечении астмы. В обозримом будущем в результате продолжения изучения генно-инженерных биологических препаратов возможно расширение показаний к применению бенрализумаба на другие заболевания, связанные с эозинофилией, такие как хронический риносинусит с полипозом носа или эозинофильный эзофагит.
1 Аллергология и иммунология: национальное руководство ; под ред. Р. М. Хаитова, Н. И. Ильиной. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. 656 с.
Об авторах
Анна Альбертовна Дьячкова
Национальный исследовательский Мордовский государственный университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: dalim4@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4596-2970
SPIN-код: 4467-4730
Scopus Author ID: 57201845985
кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии с курсом медицинской реабилитации
Россия, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68Алена Дмитриевна Маклакова
Национальный исследовательский Мордовский государственный университет
Email: maklakovadalena@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-5164-2244
врач-ординатор первого года по специальности «Терапия»
Россия, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68Список литературы
- Сергеева Г.Р., Емельянов А.В., Коровина О.В., Знахуренко А.А., Лешенкова Е.В., Козырева Л.В. и др. Тяжелая бронхиальная астма: характеристика пациентов в клинической практике. Терапевтический архив. 2015;87(12):26–31. https://doi.org/10.17116/terarkh2015871226-31
- Bousquet J., Mantzouranis E., Cruz A.A., Aït-Khaled N., Baena-Cagnani C.E., Bleecker E.R. et al. Uniform Definition of Asthma Severity, Control and Exacerbations: Document Presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2010;126(5):926–938. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.07.019
- Курбачева О.М., Павлова К.С. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии. Российский аллергологический журнал. 2013;10(1):15–24. https://doi.org/10.36691/RJA596
- Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, Российское респираторное общество, Союз педиатров России, Ассоциация врачей и специалистов медицины труда. Клинические рекомендации: Бронхиальная астма. 2024. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/359_3 (дата обращения: 10.02.2025).
- Gallucci M., Carbonara P., Pacilli A.M.G., di Palmo E., Ricci G., Nava S. Use of Symptoms Scores, Spirometry, and Other Pulmonary Function Testing for Asthma Monitoring. Frontiers in Pediatrics. 2019;7:54. https://doi.org/10.3389/FPED.2019.00054
- Каменева М.Ю., Черняк А.В., Айсанов З.Р., Авдеев С.Н., Бабак С.Л., Белевский А.С. и др. Спирометрия: методическое руководство по проведению исследования и интерпретации результатов. Пульмонология. 2023;33(3):307–340. https://doi.org/10.18093/08690189-2023-33-3-307-340
- Martin J., Townshend J., Brodlie M. Diagnosis and Management of Asthma. BMJ Paediatrics Open. 2022;6(1):e001277. https://doi.org/10.1136/BMJPO-2021-001277
- Fitzgerald J.M., Shragge D., Haddon J., Jennings B., Lee J., Bai T. et al. A Randomized, Controlled Trial of High Dose, Inhaled Budesonide Versus Oral Prednisone in Patients Discharged from the Emergency Department Following an Acute Asthma Exacerbation. Canadian Respiratory Journal. 2000;7(1):61–67. https://doi.org/10.1155/2000/587957
- Chien J.W., Ciufo R., Novak R., Skowronski M., Nelson J., Coreno A. et al. Uncontrolled Oxygen Administration and Respiratory Failure in Acute Asthma. Chest. 2000;117(3):728–733. https://doi.org/10.1378/CHEST.117.3.728
- Agache I., Beltran J., Akdis C., Akdis M., Canelo-Aybar C., Canonica G.W. et al. Efficacy and Safety of Treatment with Biologicals (Benralizumab, Dupilumab, Mepolizumab, Omalizumab and Reslizumab) for Severe Eosinophilic Asthma. A Systematic Review for the EAACI Guidelines – Recommendations on the Use of Biologicals in Severe Asthma. Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2020;75(5):1023–1042. https://doi.org/10.1111/all.14221
- Menzies-Gow A., Gurnell M., Heaney L. G., Corren J., Bel E.H., Maspero J. et al. Oral Corticosteroid Elimination via a Personalized Reduction Algorithm in Adults with Severe, Eosinophilic Asthma Treated with Benralizumab (PONENTE): a Multicentre, Open-Label, Single-Arm Study. The Lancet. Respiratory Medicine. 2022;10(1):47–58. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00352-0
- Koike M., Nakamura K., Furuya A., Iida A., Anazawa H., Takatsu K. et al. Establishment of Humanized Anti-Interleukin-5 Receptor Alpha Chain Monoclonal Antibodies Having a Potent Neutralizing Activity. Human Antibodies. 2009;18(1–2):17–27. https://doi.org/10.3233/HAB-2009-0198
Дополнительные файлы
