NOX2-ОПОСРЕДОВАННЫЙ ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС В ИНИЦИАЦИИ ОСТРОЙ АМИЛОИДНОЙ ТОКСИЧНОСТИ

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Хотя роль NADPH-оксидазы 2 (NOX2) в развитии болезни Альцгеймера общепризнана, ее вклад в начальные этапы амилоид-индуцированной патологии остается неясным. Внутрижелудочковое введение β-амилоида (Aβ) вызывает острую амилоидную токсичность, приводящую к нейродегенеративным изменениям, сходным с болезнью Альцгеймера. Острая фаза, длящаяся несколько суток, представляет собой критическое временное окно для изучения ранних патологических механизмов. В данной работе мы оценили уровень окислительного стресса в головном мозге мышей BALB/c на ранних стадиях амилоидной токсичности и роль NOX2 в этих процессах. Анализ ключевых маркеров окислительного стресса в различных фракциях гомогената мозга на 4-е сутки после введения Aβ показал, что отдельные параметры демонстрировали лишь тенденцию к изменению, не достигая статистической значимости. Однако методом главных компонент (PCA) выявлено четкое разделение между группой, получавшей Aβ, и контрольной группой, что указывает на необходимость комплексного, а не изолированного анализа биохимических изменений на ранних этапах патологии. Примечательно, что центроиды групп в PCA располагались вдоль одной прямой, причем группа, получавшая Aβ вместе с ингибитором NOX2, занимала промежуточное положение между контрольной и Aβ-группой. Это свидетельствует о частичном подавлении окислительного стресса через NOX2. В то же время ингибитор NOX2 полностью предотвращал Aβ-индуцированный микроглиоз в гиппокампе, подтверждая, что использованная концентрация ингибитора была достаточной для подавления NOX2-зависимой активации микроглии. Полученные in vivo данные показывают, что окислительный стресс, вызванный введением Aβ, не полностью опосредуется NOX2, хотя этот механизм играет важную роль в инициации патологического процесса при болезни Альцгеймера.

Об авторах

А. А Осипов

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук; Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук; Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук

Пущино, Россия; Москва, Россия; Москва, Россия

К. А Мухина

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Москва, Россия

А. Д Любанская

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

биологический факультет Москва, 117485 Россия

А. Б Никифорова

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук

Пущино, Россия

В. М Корчагина

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук

Пущино, Россия

В. А Митькевич

Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Москва, Россия

И. Ю Попова

Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук; Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук

Email: I-Yu-Popova@yandex.ru
Пущино, Россия; Москва, Россия

Список литературы

  1. Zilberter Y., Tabuena D.R., Zilberter M. (2023) NOX-induced oxidative stress is a primary trigger of major neurodegenerative disorders. Prog. Neurobiol. 231, 102539.
  2. Butterfield D.A., Halliwell B. (2019) Oxidative stress, dysfunctional glucose metabolism and Alzheimer disease. Nat. Rev. Neurosci. 20, 148–160.
  3. Abramov A.Y., Potapova E.V., Dremin V.V., Dunaev A.V. (2020) Interaction of oxidative stress and misfolded proteins in the mechanism of neurodegeneration. Life (Basel, Switz.). 10, 101.
  4. Cheignon C., Tomas M., Bonnefont-Rousselot D., Faller P., Hureau C., Collin F. (2018) Oxidative stress and the amyloid beta peptide in Alzheimer’s disease. Redox Biol. 14, 450–464.
  5. Piccirillo S., Magi S., Preziuso A., Serfilippi T., Cerqueni G., Orciani M., Amoroso S., Lariccia V. (2022) The hidden notes of redox balance in neurodegenerative diseases. Antioxid (Basel, Switz.). 11, 1456.
  6. Singh A., Kukreti R., Saso L., Kukreti S. (2019) Oxidative stress: a key modulator in neurodegenerative diseases. Mol. (Basel, Switz.). 24, 1583.
  7. Jomova K., Raptov R., Alomar S.Y., Alwasei S.H., Nepovimova E., Kuca K., Valko M. (2023) Reactive oxygen species, toxicity, oxidative stress, and antioxidants: chronic diseases and aging. Arch. Toxicol. 97, 2499–2574.
  8. Ushio-Fukai M., Ash D., Nagarkoti S., Belin de Chantemèle E.J., Fulton D.J.R., Fukai T. (2021) Interplay between reactive oxygen/reactive nitrogen species and metabolism in vascular biology and disease. Antioxid. Redox Signal. 34, 1319–1354.
  9. Holmström K.M., Finkel T. (2014) Cellular mechanisms and physiological consequences of redox-dependent signalling. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 15, 411–421.
  10. Sies H., Jones D.P. (2020) Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 21, 363–383.
  11. Peralta D., Bronowska A.K., Morgan B., Dóka É., Van Laer K., Nagy P., Gräter F., Dick T.P. (2015) A proton relay enhances H2O2 sensitivity of GAPDH to facilitate metabolic adaptation. Nat. Chem. Biol. 11, 156–163.
  12. Anastasiou D., Poulogiannis G., Asara J.M., Boxer M.B., Jiang J., Shen M., Bellinger G., Sasaki A.T., Locasale J.W., Auld D.S., Thomas C.J., Vander Heiden M.G., Cantley L.C. (2011) Inhibition of pyruvate kinase M2 by reactive oxygen species contributes to cellular antioxidant responses. Science. 334, 1278–1283.
  13. Cherkas A., Holota S., Mdzinarashvili T., Gabbianelli R., Zarkovic N. (2020) Glucose as a major antioxidant: when, what for and why it fails? Antioxid. (Basel, Switz.). 9, 140.
  14. Dienel G.A. (2019) Brain glucose metabolism: integration of energetics with function. Physiol. Rev. 99, 949–1045.
  15. Tang B.L. (2019) Neuroprotection by glucose-6-phosphate dehydrogenase and the pentose phosphate pathway. J. Cell. Biochem. 120, 14285–14295.
  16. Barua S., Kim J.Y., Yenari M.A., Lee J.E. (2019) The role of NOX inhibitors in neurodegenerative diseases. IBRO Rep. 7, 59–69.
  17. Begum R., Thota S., Abdulkadir A., Kaur G., Bagan P., Batra S. (2022) NADPH oxidase family proteins: signaling dynamics to disease management. Cell. Mol. Immunol. 19, 660–686.
  18. Malkov A., Popova I., Ivanov A., Jang S.-S., Yoon S.Y., Osypov A., Huang Y., Zilberter Y., Zilberter M. (2021) Aβ initiates brain hypometabolism, network dysfunction and behavioral abnormalities via NOX2-induced oxidative stress in mice. Commun. Biol. 4, 1054.
  19. Ma M.W., Wang J., Zhang Q., Wang R., Dhandapani K.M., Vadlamudi R.K., Brann D.W. (2017) NADPH oxidase in brain injury and neurodegenerative disorders. Mol. Neurodegener. 12, 7.
  20. Dohi K., Ohtaki H., Nakamachi T., Yofu S., Satoh K., Miyamoto K., Song D., Tsunawaki S., Shioda S., Aruga T. (2010) GP91phox (NOX2) in classically activated microglia exacerbates traumatic brain injury. J. Neuroinflammation. 7, 41.
  21. Mason H., Rai G., Kozyr A., De Jonge N., Glimiewicz E., Berg L.J., Wald G., Dorrier C., Henderson M.J., Zakharov A., Dyson T., Audley J., Pettinato A.M., Padilha E.C., Shah P., Xu X., Leto T.L., Simeonov A., Zarember K.A., McGavern D.B., Gallin J.I. (2023) Development of an improved and specific inhibitor of NADPH oxidase 2 to treat traumatic brain injury. Redox Biol. 60, 102611.
  22. Hansen D.V., Hanson J. E., Sheng M. (2018) Microglia in Alzheimer’s disease. J. Cell Biol. 217, 459–472.
  23. Sun Z., Zhang X., So K.-F., Jiang W., Chiu K. (2024) Targeting microglia in Alzheimer’s disease: pathogenesis and potential therapeutic strategies. Biomolecules. 14, 833.
  24. Querfurth H.W., LaFerla F.M. (2010) Alzheimer’s disease. N. Engl. J. Med. 362, 329–344.
  25. Hickman S., Izzy S., Sen P., Morsett L., El Khoury J. (2018) Microglia in neurodegeneration. Nat. Neurosci. 21, 1359–1369.
  26. Simpson D.S.A., Oliver P.L. (2020) ROS generation in microglia: understanding oxidative stress and inflammation in neurodegenerative disease. Antioxid. (Basel, Switz.). 9, 743.
  27. Sun E., Motolani A., Campos L., Lu T. (2022) The pivotal role of NF-κB in the pathogenesis and therapeutics of Alzheimer’s disease. Int. J. Mol. Sci. 23, 8972.
  28. Abramov A.Y., Duchen M.R. (2005) The role of an astrocytic NADPH oxidase in the neurotoxicity of amyloid beta peptides. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 360, 2309–2314.
  29. Mukhina K.A., Kechko O.I., Osypov A.A., Petrushanko I.Y., Makarov A.A., Mitkevich V.A., Popova I.Y. (2025) Short-term inhibition of NOX2 prevents the development of Aβ-induced pathology in mice. Antioxidants 14, 663.
  30. Potapov K.V., Platonov D.N., Belyy A.Y., Novikov M.A., Tomilov Y.V. Anashkina A.A., Mukhina K.A., Kechko O.I., Solyev P.N., Novikov R.A., Makarov A.A., Mitkevich V.A. (2025) Improved synthesis of effective 3-(indolin-6-yl)-4-(N-pyrazole-sulfonamide)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridine-based inhibitors of NADPH oxidase 2. Int. J. Mol. Sci. 26, 3647.
  31. Rueda-Carrasco J., Sokolova D., Lee S.-E., Childs T., Jurčáková N., Crowley G., De Schepper S., Ge J.Z., Lachica J.I., Toomey C.E., Freeman O.J., Hardy J., Barnes S.J., Lashley T., Stevens B., Chang S., Hong S. (2023) Microglia-synapse engulfment via PtdSer-TREM2 ameliorates neuronal hyperactivity in Alzheimer’s disease models. EMBO J. 42, e113246.
  32. Paxinos G., Franklin K.B.J. (2001) The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates. 2nd ed. San Diego: Acad. Press.
  33. de Flores R., La Joie R., Chetelat G. (2015). Structural imaging of hippocampal subfields in healthy aging and Alzheimer’s disease. Neuroscience. 309, 29–50.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025

Согласие на обработку персональных данных

 

Используя сайт https://journals.rcsi.science, я (далее – «Пользователь» или «Субъект персональных данных») даю согласие на обработку персональных данных на этом сайте (текст Согласия) и на обработку персональных данных с помощью сервиса «Яндекс.Метрика» (текст Согласия).