The use of oral immunotherapy for the treatment of food allergies at the present stage

Full Text

Введение

Пищевая аллергия отмечается у большого количества детей и взрослых во всем мире, при этом сообщается, что пищевые аллергические реакции вызывают более 170 продуктов [1]. В современном мире с повсеместным распространением готовой еды потребители все чаще сталкиваются с проблемой неизвестного состава продуктов. Неполная или отсутствующая информация о составе, особенно в точках быстрого питания, популярных среди детей и подростков, может привести к развитию нежелательных, в том числе и опасных для жизни аллергических реакций. В условиях недостаточного контроля за составом готовой продукции и маркировки продуктов питания в нашей стране вопрос предупреждения и минимизации риска аллергических реакций приобретает особую актуальность. Данная ситуация требует повышенного внимания к информированию потребителей, усилению контроля за производителями и поиску эффективных методов лечения пищевой аллергии. Цель исследования – проанализировать научные работы по использованию пероральной иммунотерапии для лечения пищевой аллергии, оценить современные подходы, безопасность и эффективность пероральной иммунотерапии, а также ее влияние на качество жизни пациента.

 

Материалы и методы

Проведен анализ научных работ, отобранных по ключевым словам из массива полнотекстовых публикаций, представленных в научной электронной библиотеке PubMed в 2018–2025 гг. Исключения из исследования: тезисы без полных текстов, дублирующиеся или не относящиеся к рассматриваемой проблеме источники. Извлечение данных из каждого включенного источника: авторы, год публикации, план и результаты исследования. Стратегия поиска выявила 90 подходящих статей. После исключения дублирующих и нерелевантных записей в исследование включены 22 публикации и проведен анализ их результатов.

 

Результаты исследования

Пищевая аллергия (ПА) – это вызванная приемом пищевого продукта патологическая реакция, в основе которой лежат иммунные механизмы: специфические IgE-опосредованные реакции, клеточный иммунный ответ (не IgE-опосредованные реакции) или их сочетание – реакции смешанного типа [2].

Анализ литературных источников свидетельствует о значительном различии показателей распространенности и структуры пищевых аллергенов.

К наиболее распространенным пищевым аллергенам по всему миру относятся коровье молоко, пшеница, яйца, арахис, моллюски, рыба, соя и лесные орехи [3]. При этом аллергены, вызывающие тяжелые реакции, значительно отличаются в зависимости от региона. Например, в Австралии, Великобритании, США, Швейцарии и Канаде в качестве наиболее распространенных триггеров анафилаксии выступают такие аллергены, как арахис, лесные орехи, коровье молоко и моллюски. В странах Латинской Америки анафилактические реакции чаще всего обусловлены куриными яйцами, коровьим молоком, рыбой и ракообразными. В азиатских странах основной причиной развития анафилаксии являются моллюски. Систематизированные данные по частоте встречаемости пищевой анафилаксии в Российской Федерации в настоящее время не представлены.

Пищевая аллергия может проявляться через различные механизмы, такие как реакции типа I (немедленное реагирование), и реакции типа IV (клеточно-опосредованные реакции).

IgE-зависимая реакция типа I включает в себя две фазы: фазу сенсибилизации и эффекторную фазу. Фаза сенсибилизации зависит от клеток Т-хелперов типа 2 (Th2), которые регулируют выработку специфического иммуноглобулина Е (sIgE) [4]. Процесс начинается при первом контакте с аллергеном. Антигенпрезентирующие клетки (АПК): дендритные клетки (ДК), В-лимфоциты и макрофаги распознают, обрабатывают и представляют на своей поверхности пептиды аллергена через молекулы главного комплекса гистосовместимости класса II (МНС класс II) наивным Т-клеткам. АПК выделяют специфические цитокины, которые усиливают и поддерживают иммунный ответ, а также способствуют дифференцировке наивных Т-клеток в различные субпопуляции, включая Th2-клетки, трансформации В-клеток в плазматические и, таким образом, производству sIgE.

В эффекторной фазе, которая инициируется при повторном контакте с тем же аллергеном, sIgE необратимо связывается с высокоаффинным рецептором IgE (FcεRI) на поверхности тучных клеток и базофилов и сенсибилизирует их к аллергену. Связывание приводит к сшиванию двух соседних IgE на поверхности клетки, их дегрануляции и высвобождению различных медиаторов (гистамин, протеазы, простагландины, лейкотриены). Эти вещества вызывают характерные симптомы аллергической реакции, включая вазодилатацию, повышение проницаемости сосудов, сокращение гладкой мускулатуры, стимуляцию сенсорных нервов и гиперсекрецию слизи.

Реакции типа IV, или клеточно-опосредованные реакции, характеризуются взаимодействием Т-лимфоцитов памяти с различными клетками врожденного иммунитета: врожденными лимфоидными клетками, NK-клетками, нейтрофилами, эозинофилами и макрофагами. Симптомы этих реакций развиваются через несколько часов или дней после контакта. Для пищевой аллергии характерны преимущественно реакции IVb типа, которые связаны с Т2-иммунным ответом. Клетки Th2 продуцируют большое количество интерлейкинов (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-31) и эотаксинов (I-III). Ключевые цитокины IL-4 и IL-13 способствуют переключению В-клеток на класс IgE. IL-13 отвечает за ремоделирование тканей, сопровождающее хронизацию процесса, IL-5 опосредует эозинофилию и вызывает дальнейшее повреждение тканей, IL-31 становится причиной нейрогенного воспаления и зуда. Th9-клетки играют ключевую роль в развитии аллергических реакций IVb типа. Они вырабатывают IL-9, который усиливает продукцию В-клетками IgE и стимулирует рост тучных клеток, эозинофилов и базофилов. Эозинофилы являются основными участниками реакций типа IVb-T2 и способствуют развитию хронического аллергического воспаления посредством высвобождения цитотоксических гранул, содержащих белки, которые оказывают выраженное прямое воздействие на окружающие ткани, содействуют воспалению и вызывают симптомы, связанные с аллергическими реакциями. Активированные эозинофилы также формируют внеклеточные ловушки, стимулирующие дополнительное повреждение клеток.

При пищевой аллергии возможны различные варианты клинических проявлений – оральный аллергический синдром при сенсибилизации к пыльце, крапивница / ангиоотек, риноконъюнктивальный синдром, бронхиальная астма, гастроинтестинальные симптомы, индуцированные пищей проктит, проктоколит, энтероколит, энтеропатия, атопический дерматит, анафилаксия.

Для диагностики пищевой аллергии применяются следующие методы:

1. Сбор анамнеза: возраст первичного появления симптомов, тип, тяжесть, скорость и продолжительность их проявления, лечение предшествующих реакций, подозреваемые продукты, их количество, способ взаимодействия, наличие в анамнезе сопутствующих атопических и других заболеваний, отягощенный семейный анамнез.
2. Тесты in vivo. В России наиболее широко используются скарификационные пробы с основными группами аллергенов – бытовыми, эпидермальными и пыльцевыми, прик-тесты с использованием стандартизированных аллергенов, прик-прик-тесты с нативными аллергенами (например, с фруктами) [2].

Провокационные пробы для детей на территории Российской Федерации не сертифицированы, решающая роль отводится другим методам – диагностической элиминационной диете и пробному введению продукта.

3. Тесты in vitro. В диагностике пищевой аллергии возможно использование двух подходов: определение специфических IgE к экстрактам аллергенов и количественная оценка антител, специфических к разным молекулам.

Для уточнения причин аллергических реакций применяется молекулярная аллергодиагностика (МА). В стратегии диагностики аллергии на основе молекул лежит выявление сенсибилизации к аллергенам на молекулярном уровне с использованием природных очищенных или рекомбинантных молекул аллергенов.

Аллергены, восприимчивые к разрушению в кислой среде под действием пищеварительных ферментов, при высокой температуре (кипячение) считаются лабильными, а устойчивые к их действию – стабильными. Лабильные аллергены, как правило, вызывают локальные реакции, в то время как стабильные чаще связаны с системными реакциями и являются причиной более тяжелых форм аллергии. Проведение молекулярной аллергодиагностики часто используется для формирования диетических ограничений или для расширения списка продуктов, возможных к употреблению пациентами с ПА.

В качестве традиционных методов терапии пищевой аллергии используется элиминационная диета, предполагающая отказ от употребления конкретного продукта (аллергена), и прием антигистаминных препаратов системного действия II поколения (дезлоратадин, лоратадин, цетиризин) для устранения симптомов, не являющихся опасными для жизни. К сожалению, эти методы часто недостаточно эффективны, особенно у пациентов с тяжелыми формами заболевания, что существенно снижает качество жизни.

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) может быть предложена пациентам с подтвержденной IgE-опосредованной аллергией на определенный продукт, для которых польза от данной терапии перевешивает риски [5]. АСИТ направлена на достижение десенсибилизации организма и предотвращение возникновения аллергических реакций или уменьшение тяжести их проявления в результате случайного контакта с аллергеном. Несмотря на наличие ограничений, таких как приверженность пациента, эффективность и опасные для жизни побочные эффекты, АСИТ по-прежнему является единственным патогенетическим методом лечения, потенциально способным индуцировать толерантность за счет повышения порога активации иммунного ответа, необходимого для развития аллергической реакции [6]. АСИТ в зависимости от способа поступления аллергена может проводиться несколькими путями: пероральным (ПИТ), сублингвальным (СЛИТ) и эпикутанным (ЭПИТ) [7]. Схема терапии подбирается индивидуально: начинают с введения малой дозы аллергена, постепенно ее наращивают и определяют дозу, вызывающую реакцию у пациента, а также максимально переносимую дозу, которая принимается один раз в день в домашних условиях [8]. Повышение дозы один раз в две недели должно проводиться в условиях стационара при наличии отделения реанимации и опытного персонала для оказания помощи из-за высокого риска возникновения аллергических реакций и анафилаксии. Впоследствии лечение состоит из чередующихся циклов повышения дозы и домашнего лечения до тех пор, пока не будет достигнута целевая доза для частичной или полной десенсибилизации. Целевые дозы частичной десенсибилизации значительно снижают риск нежелательных реакций при случайном контакте с аллергеном, в то время как целевые дозы полной десенсибилизации позволяют употреблять продукты без ограничений. Программа предполагает увеличение дозы до достижения полной десенсибилизации [8].

Ожидается, что иммунные изменения при ПИТ приводят к значимому клиническому эффекту в течение 3–5 лет. В основе патогенетических механизмов лежит снижение выработки Т-хелперов 2 типа (Th2) и повышение активности регуляторных Т-клеток, что приводит к первоначальному увеличению, а затем снижению уровня sIgE и выработке антител иммуноглобулина G4 (IgG4), нейтрализующих аллерген [9].

Согласно данным Европейской академии аллергии и клинической иммунологии, АСИТ проводилась для наиболее изученных видов пищевой аллергии: на арахис, коровье молоко и яйца. Большинство исследований были сосредоточены на ПИТ одним аллергеном [10].

В исследовании PALISADE группы клинических исследователей (Group of Clinical Investigators) детям и подросткам с подтвержденной IgE-опосредованной аллергией на арахис была предложена ПИТ с целью достижения десенсибилизации [11–13]. После завершения лечения допускается возможность перехода на употребление арахиса в натуральном виде, чтобы обеспечить регулярный контакт с аллергеном и поддержание терапевтического эффекта. Однако доказательства долгосрочной переносимости или ремиссии аллергии на арахис при использовании ПИТ на данный момент отсутствуют [1].

На сегодняшний день Palforzia – единственный официально зарегистрированный препарат для пероральной иммунотерапии аллергии на арахис [14]. Он предназначен для уменьшения тяжести аллергических реакций, включая анафилаксию, которые могут возникнуть при случайном употреблении арахиса. Лечение с помощью Palforzia может назначаться детям в возрасте от 4 до 17 лет с подтвержденной аллергией на арахис, при этом во время приема препарата необходимо избегать его в своем рационе.

Из-за распространенных побочных эффектов и непереносимости ПИТ некоторыми пациентами изучаются альтернативные методы введения аллергена, например, сублингвально (СЛИТ) или эпикутанно (ЭПИТ). Суть этих методов заключается в ежедневном приеме очень малых доз аллергена под язык в виде растворимых таблеток или жидких экстрактов аллергена (СЛИТ) или на кожу с помощью пластыря (ЭПИТ) [9]. Использование более низких доз аллергена улучшает переносимость и может быть использовано у высокочувствительных пациентов.

Несмотря на неоднородность результатов исследований, ЭПИТ доказала эффективность в повышении порога реакции на арахис и обеспечение защиты при случайном контакте с ним. Побочные эффекты обычно ограничиваются кожными проявлениями, но риск развития анафилаксии остается возможным. Хотя безопасность терапии и приверженность к лечению могут быть повышены с помощью ЭПИТ, дозы арахиса, вводимые только с помощью пластыря, не могут обеспечить такую же степень десенсибилизации, как при ПИТ [15].

СЛИТ в плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании американских ученых под руководством Kim E. H. продемонстрировала эффективность в достижении десенсибилизации при использовании доз аллергена, которые являются промежуточными между дозами, используемыми при ПИТ и ЭПИТ [9; 16]. Лечение хорошо переносится: побочные эффекты в основном ограничиваются легкими симптомами со стороны полости рта (зуд, дискомфорт, ангионевротический отек). Однако метод не стандартизирован, отсутствуют документированные данные о количестве белка и аллергенности, которые необходимо использовать для лечения.

В отличие от аллергии на арахис, аллергия на яйца и коровье молоко часто исчезает к школьному возрасту у значительной части детей (50–60 %). Поэтому рекомендуется начинать пероральную иммунотерапию для лечения аллергии на эти продукты обычно с 4 лет [17]. Результаты метаанализа международного коллектива ученых подтверждают эффективность ПИТ у детей от 4 до 17 лет, демонстрируя снижение частоты рецидивов аллергических реакций при проведении десенсибилизации в этой возрастной группе [18]. Недостаток данных о применении ПИТ у взрослых, использовании других путей введения аллергена (например, сублингвально) и употреблении продуктов разной степени кулинарной обработки (сырые, вареные, запеченные) ограничивает возможность формулирования общих рекомендаций для этих случаев. Для уточнения эффективности и безопасности ПИТ при различных вариантах ее применения необходимы дальнейшие исследования.

В целом, АСИТ показала эффективность в плане снижения чувствительности к аллергену после терапии. Защитный эффект при ПИТ был выше, чем при других методах иммунотерапии (ЭПИТ и СЛИТ); более значительный результат отмечался при лечении аллергии на арахис, чем на коровье молоко или яйца [19; 20].

Одной из основных проблем ПИТ является доступность, поскольку она, как правило, сильно ограничена. Решением этой задачи является обучение и поддержка педиатров и семейных врачей. Такой подход внедрен в исследовательской клинике Zéro Allergie в Сагенее (Канада), что существенно расширило доступность ПИТ в этом регионе [21]. Клиника сосредоточена на изучении биологических механизмов пищевой аллергии и эффективности ПИТ. Цель терапии – дать возможность пациентам и лицам, осуществляющим уход, управлять риском реакций на пищевую аллергию, а также улучшить качество жизни пациентов и снизить их тревожность. В исследовании приняли участие 183 ребенка с пищевой аллергией (крапивница, ангиоотек, зуд в горле) и 27 их здоровых братьев и сестер. Несмотря на высокий уровень участия (91,2 %), 11 детей выбыли из исследования из-за трудностей с пероральной иммунотерапией (ПИТ), таких как аллергические реакции, тревожность, а также проблемы с соблюдением протокола. Учитывая уровень отсева в 7,3 %, ОИТ позволила десенсибилизировать более 92 % детей, включенных в протокол [21]. После 18 месяцев поддерживающей терапии у 88,9 % участников снизилась кожная реактивность, а почти у половины наблюдалась полная десенсибилизация. Эти результаты подчеркивают необходимость дополнительных исследований для разработки альтернативных методов и углубленного понимания механизмов действия ПИТ. Согласно полученным данным, благодаря использованию этого метода удалось достичь десенсибилизации пациентов к таким аллергенам, как арахис, лесные орехи, молоко, яйца, рыба, бобовые, кунжут, моллюски, пшеница, соя. В дополнение к клиническим данным, полученным во время исследования, в начале и в конце лечения собираются образцы крови, мазки и образцы микробиоты (буккальной, кожной, кишечной и назальной). Это будет способствовать созданию уникальной и богатой коллекции данных, чтобы лучше охарактеризовать детей, получавших пероральную иммунотерапию, и понять механизмы, лежащие в основе пищевой аллергии [21]. В перспективе это позволит выявить детей, для которых проведение ПИТ будет наиболее успешно, и детей, для которых она будет менее эффективна, чтобы индивидуально оценить риски и преимущества проведения терапии.

Таким образом, пероральная иммунотерапия – относительно новый и перспективный метод лечения IgE-опосредованной пищевой аллергии. Как показывают исследования, ПИТ может улучшить качество жизни пациентов, снижая риск серьезных аллергических реакций и позволяя им свободнее включать определенные продукты в свой рацион. Однако данные все еще слишком ограничены и неоднородны, не описаны критерии отбора пациентов, которым должен быть предложен данный метод терапии, поскольку существует множество различных ситуаций, когда риск и тяжесть осложнений непредсказуемы. ПИТ рассматривается как персонализированное лечение, адаптированное к пациенту, учитывающее его пожелания, цели, пищевые привычки, опыт и мотивацию [9; 10; 22].

 

Обсуждение и заключение

Современные исследования показывают эффективность ПИТ для лечения пищевой аллергии на такие продукты, как арахис, яйца и молоко. Положительные результаты включают увеличение пороговой дозы аллергена, которую пациенты могут безопасно переносить, что значительно улучшает качество их жизни. На современном этапе активно проводятся клинические исследования, направленные на улучшение и оптимизацию подходов к ПИТ, в том числе разработка новых методов доставки аллергенов и комбинированных терапий. Это создает заявку на расширение спектра продуктов, доступных для терапии, и улучшение ее результатов в будущем. На текущий момент в Российской Федерации наблюдается рост интереса к ПИТ, однако данный метод пока не распространен повсеместно. Эффективные и безопасные протоколы ПИТ начинают внедряться в специализированные клиники, но доступ к ним может быть ограничен. Это подтверждает необходимость повышения осведомленности специалистов и пациентов о возможностях данной терапии.

About the authors

Darya A. Vandysheva

National Research Mordovia State University

Author for correspondence.
Email: d_vandyshevaa@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-4164-2445

Student of the Medical Institute

Russian Federation, 68 Bolshevistskaya St., Saransk 430005

Ksenia A. Krasnoglazova

National Research Mordovia State University

Email: kseniapopova08@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-7984-9053

Assistant of the Department of Immunology, Microbiology and Virology with a course in Clinical Immunology and Allergology

Russian Federation, 68 Bolshevistskaya St., Saransk 430005

References

Supplementary files